Tag: statiner

Posted on

Selen, statiner og selenoproteiner

Øverste del af artikel fra tidsskriftet PLOS
Det er vigtigt at have en tilstrækkelig produktion af adskillige selenoproteiner – herunder de forskellige glutathionperoxidaser, thioredoxinreduktaser og selenoprotein P – for antioxidantforsvaret af cellerne. Professor Urban Alehagen og en gruppe svenske forskere observerede et signifikant nedsat antal dødsfald fra hjertesygdom i en 10-årig opfølgning af raske ældre deltagere, der i fire år havde fået en kombination af selengær- og coenzym Q10-tilskud.

I en nylig artikel på websiten q10facts.com har jeg skrevet et resumé af en artikel, hvor forskere diskuterer de forskellige måder, hvormed statinmedicin (statiner) kan øge patienternes risiko for åreforkalkning og hjertesvigt. Og jo, de japanske og ameri-kanske forskere siger, at statiner faktisk sænker kolesterol-tallet [Okuyama].

Men retningslinjerne for brug af statiner bør undersøges igen. Forskerne siger: Der har været en bemærkelsesværdig stigning i forekomsten af hjertesvigt i den samme periode, hvor man har anvendt statiner [Okuyama].

Endvidere kender man til mekanismer, hvorved statiner kan forårsage en stigning i forekomsten af åreforkalkning og hjertesvigt.

  • Statiner hæmmer kroppens produktion af coenzym Q10.
  • Statiner hæmmer indbygning af selen i antioxidant-selenoproteiner.
  • Statiner er forbundet med reducerede niveauer af enzymatiske antioxidanter.
  • Statiner hæmmer dannelse af vitamin K.

Statiner og nedsat produktion af selenoproteiner

I en artikel i Lancet bemærkede de tyske forskere, Dr. Moosmann og Dr. Behr, at indtagelse af statiner er forbundet med nogle usædvanlige bivirkninger, der har potentielt alvorlige konsekvenser.

Mere specifikt ligner mønsteret af negative bivirkninger forårsaget af statin-medicinering den patologi, der er forbundet med selenmangel. For eksempel ligner patologien forbundet med at tage statiner, den patologi, der er forbundet med dilateret kardiomyopati (hjertesvigt), som er observeret i den selenfattige region af Keshan-provinsen i Kina [Moosmann & Behr].

Lægerne Moosmann & Behr postulerer, at de negative virkninger af statiner på selenoproteindannelsen forklarer mange af de negative bivirkninger af statiner, f.eks. statin-induceret muskelsmerte og træthed.

Den statininducerede hæmning af selenoproteiner, såsom glutathion-peroxidase-antioxidant-enzymerne, resulterer i et forhøjet niveau af lipidperoxidation, hvilket er forbundet med øget risiko for åreforkalkning og hjertesvigt. Højere glutathionperoxidase-aktivitet i de røde blodlegemer er forbundet med en nedsat risiko for koronar hjertesygdom og med krisefri overlevelse i mere end fem år. Statininduceret nedsat glutathionperoxidase-aktivitet ville ikke være en god ting [Moosmann & Behr].

Bemærk: Flere af glutathionperoxidaser fungerer som antioxidant-enzymer, der neutraliserer skadelige, reaktive oxygenarter så som hydrogenperoxid og lipidhydroperoxiderne. Nedsat dannelse af disse antioxidant-enzymer betyder mere oxidativt stress og oxidative skader.

Desuden kan indtagelse af statiner resultere i nedsatte niveauer af kroppens produktion af antioxidant-enzymerne superoxid-dismutase og katalase, hvilket udgør en fare for immunsystemet [Moosmann & Behr].

Statiners skadelige virkning på mitokondrier

De polske forskere, lægerne Broniarek og Jarmuszkiewicz argumenterer for, at langvarig brug af statiner forringer mitokondriernes funktion. Den negative virkning af statiner på mitokondrier kan ses på følgende måder:

  • Unormal form af mitokondrier
  • Nedsat produktion af energi fra ATP
  • Nedsat potentiale (tænk: “spænding”) over mitokondrie-membraner
  • Aktiverede mitokondrielle signalveje for apoptose (programmeret celledød)

I overensstemmelse med de japanske og amerikanske forskere [Okuyama] og de tyske forskere [Moosmann & Behr] foreslår Dr. Broniarek og Dr. Jarmuszkiewicz, at en af de sandsynlige årsager til den statin-inducerede mitokondrielle dysfunktion er en hæmmet syntese af selenoproteiner.

Bemærk: Det er ikke en overdrivelse at sige, at mitokondrierne, de små bønneformede organeller inde i cellerne, spiller en liv-eller-død-rolle i menneskets celler. Helt enkelt formuleret omdanner mitokondrierne energien i fødevarer til kemisk energi i form af ATP, der er nødvendig for en bred vifte af cellulære, biologiske processer. Følgelig har organerne med de højeste energibehov, f.eks. hjertet, nyrerne og leveren tilsvarende flere mitokondrier. Fejlfungerende mitokondrier antages at være en faktor i udviklingen af neuro-degenerative sygdomme, hjertesygdom, kræft og diabetes.

Resumé: Statiner og selenoproteiner

De japanske og amerikanske forskere har fremlagt materiale der viser farmakologiske mekanismer samt dokumentation fra kliniske forsøg, der tyder på, at brugen af statiner er “ikke kun ineffektive i forebyggelse af koronar hjertesygdom, men er i stedet i stand til at øge hjertesygdom og hjertesvigt” Okuyama]. For lige at gentage, blandt de mekanismer, de oplister, er følgende:

  • Undertrykkelse af selenoproteinsyntese
  • Undertrykkelse af vitamin K syntese
  • Nedsat dannelse af coenzym Q10 og hæmoglobin A

Betydningen af en tilstrækkelig dannelse af selenoproteiner understreges af data fra KiSel-10-studiet, hvor et dagligt tilskud med en kombination af seleniumgær og coenzym Q10 havde betydelige sundhedsmæssige gevinster for ældre borgere der var 70-80 år studiets start [Alehagen]:

  • nedsat risiko for død af hjertesygdom
  • nedsat aldersrelateret svækkelse af hjertefunktionen
  • nedsat niveau af en biomarkør for risiko for hjertesvigt

 

Kilder

Alehagen, U., Johansson, P., Björnstedt, M., Rosén, A., & Dahlström, U. (2013). Cardiovascular mortality and N-terminal-proBNP reduced after combined selenium and coenzyme Q10 supplementation: a 5-year prospective randomized double-blind placebo-controlled trial among elderly Swedish citizens. International Journal of Cardiology, 167(5), 1860-1866.

Broniarek, I., & Jarmuszkiewicz, W. (2016). [Statins and mitochondria]. Postepy Biochemii, 62(2), 77-84.

Moosmann, B., & Behl, C. (2004). Selenoprotein synthesis and side-effects of statins. Lancet (London, England), 363(9412), 892-894.

Okuyama, H., Langsjoen, P. H., Hamazaki, T., Ogushi, Y., Hama, R., Kobayashi, T., & Uchino, H. (2015). Statins stimulate atherosclerosis and heart failure: pharmacological mechanisms. Expert Review of Clinical Pharmacology, 8(2), 189-199. doi:10.1586/17512433.2015.1011125

Informationerne i denne artikel er ikke ment som lægehjælp og bør ikke fortolkes som sådan.

Posted on

Statinbehandling og selen

Mand kører kvinde i kørestol
Statin-præparater. Hvad ved vi? Ja, statinerne er gode til at hæmme kroppens egen produktion af kolesterol. Men statinerne har den utilsigtede bivirkning, at de også hæmmer kroppens produktion af coenzym Q10 samt kroppens evne til at danne seleno-proteiner. Denne hæmning af coenzym Q10 og selenoproteiner kan medføre for tidlig aldring og degenerative sygdomme.

Statinbehandling: Godt nyt eller dårligt nyt? På den ene side er statinpræparater effektive til at reducere kolesterolniveauer, og er – tilsyneladende – gode at til reducere antallet af dødsfald fra hjertesvigt. På den anden side har vi set en meget betydelig stigning i antallet af tilfælde af kronisk hjertesvigt … i samme periode hvor der er ordineret statinpræparater. Lægerne Okuyama og Langsjoen og deres kolleger har forklaret de mulige farmakologiske mekanismer bag dette medicinske paradoks [Okuyama].

Statinbehandling hæmmer kroppens produktion af coenzym Q10
Okay, jeg var opmærksom på evidensen fra de veldesignede undersøgelser der knytter indtagelse af statinpræparater til en nedsat plasmakoncentration af coenzym Q10. Coenzym Q10 er en vigtig faktor i den cellulære energiproduktion og er en vigtig fedtopløselig antioxidant [Folkers, Littarru, McMurray]. Og jeg vidste, at det energi-berøvede hjerte er et svigtende hjerte [Folkers, Molyneux, Mortensen]. Derfor vidste jeg, at alle der tager et statinpræparat har brug for at tale med hans eller hendes læge om også at tage et godt Q10-præparat.

Statinbehandling hæmmer også kroppens produktion af selenoproteiner
Men Dr. Okuyama og Dr. Langsjoen går videre i deres forklaring af de utilsigtede konsekvenser af at tage et statinpræparat. Videre end den hæmmende virkning af statinerne på kroppens produktion af coenzym Q10.

De forklarer, hvordan statinpræparaterne hæmmer kroppens produktion af de selenholdige proteiner kaldet selenoproteiner. Nogle af disse selenoproteiner er glutathionperoxidaser og thioredoxinreduktaser. Disse selenoproteiner fungerer som antioxidant-enzymer der hjælper med at nedsætte de oxidative skader på lipider, proteiner og DNA forårsaget af skadelige frie radikaler.

Dr. Okuyama og Dr. Langsjoen hævder, at statinpræparaternes hæmning af kroppens produktion af selenoproteiner sagtens kunne være en faktor i den markante stigning af tilfælde af kongestiv hjerteinsufficiens i de seneste år. Efter alt, er det kendt, at selenmangel er forbundet med udvikling af dilateret kardiomyopati (= udvidet/slapt hjerte med nedsat pumpefunktion).

Keshans syge og selenmangel
Netop. Jeg havde læst om den ofte dødelige hjertesygdom kaldet Keshans syge i en selenfattig region af Kina og om den vellykkede behandling af Keshans syge med selentilskud [Chen]. Jeg blev straks interesseret i, hvad Dr. Okuyama og  Dr. Langsjoen har at sige om sagen. Jeg blev nødt til at lave en Medline-søgning for at se, hvilken anden evidens der er i forbindelse med indtagese af statinpræparater og nedsat produktion af selenoproteiner.

Bivirkninger af statinbehandling og selenoprotein-produktion
Ret hurtigt fandt jeg udgivne artikler af forskerne Moosmann og Behl og Kromer og Moosmann fra Johannes Gutenberg Universitetet i Mainz, Tyskland.

De viser, hvordan statinbehandling reducerer kroppens produktion af kolesterol ved at hæmme den biologiske signalvej, hvori mevalonsyre og dets derivat mevalonat produceres. Mevalonat er nødvendigt for produktionen af kolesterol. Mindre mevalonat er lig med mindre kolesterol.

Imidlertid er mevalonat også nødvendigt for kroppens produktion af isopentenylpyrofosfat (IPP), og IPP er nødvendigt for kroppens produktion af aminosyren selenocystein [Moosmann].

Mindre selenocystein = færre selenoproteiner
Vi ved, at det selen vi indtager fra mad og kosttilskud, ikke flyder rundt i blodet og i cellerne i dets elementære form. Selen bliver enten indbygget i aminosyren selenomethionin eller i aminosyren selenocystein. Heller ikke selenocystein eksisterer frit i cellerne.

Selenocystein indbygges i 25 kendte selenoproteiner. Der findes omkring 22.000 proteiner i den menneskelige krop. Kun 25 af disse proteiner er selenoproteiner som indeholder selenocystein. På trods af deres relative sjældenhed er selenoproteiner vigtige for mange og forskelligartede funktioner:

  • antioxidantfunktion
  • hjertemuskelfunktion
  • skeletmuskelfunktion
  • immunfunktion
  • skjoldbruskkirtelfunktion
  • reproduktiv funktion
  • kræftforebyggende funktion [Bellinger]

Utilsigtet konsekvens af statinpræparater
Sagt meget simplificeret har statinerne følgende bivirkninger, som er knyttet til produktionen af selenoproteiner:

  • statiner hæmmer dannelsen af mevalonat
  • mindre mevalonat betyder mindre produktion af selenocystein
  • mindre selenocystein betyder færre dannede selenoproteiner

Er hæmning af selenoprotein-dannelsen mere alvorlig end hæmning af Coenzym Q10-dannelsen?
Hvis kroppens produktion af coenzym Q10 blokeres ved anvendelse af statinpræparater, så er det muligt at kompensere for denne bivirkning af statinpræparatet ved at tage et tilskud af coenzym Q10 i en god kvalitet til maden [Folkers, Littarru].

I tilfældet med statinpræparaternes (utilsigtede) hæmning af dannelsen af selenoproteiner er svaret imidlertid ikke så let. En forøgelse af dosering og hyppighed af selentilskud vil ikke hjælpe, hvis problemet er, at kroppen ikke kan udnytte selenet til at fremstille aminosyren selenocystein.

Statinbehandling og dets blokering af omsætningen af mevalonat berøver effektivt kroppen for stoffet IPP, som den har brug for til dannelse og modning af selenocystein. Og da selenoproteiner har brug selenocystein for at blive til selenoproteiner [Moosmann], er dette en alvorlig bivirkning ved statinpræparater.

Forbindelsen til hjertesvigt?
Husk at vi definerer hjertesvigt som en sygdom, hvor hjertemusklen er berøvet energi. Hjertesvigt er kendetegnet ved følgende bivirkninger:

  • lave niveauer af cellulær ATP-produktion
  • forøget mitokondrie-dysfunktion
  • forøget oxidativ skade fra frie radikaler
  • øget endotel-dysfunktion
  • ringe omsætning af calcium [Sharma]

Hjertesvigt er en sygdom med en dårlig prognose på trods af de mange behandlinger med medicin og apparatur, der er til rådighed for kardiologer [Mortensen, Sharma]. Adjuverende behandling med coenzym Q10 – foruden konventionel hjertemedicin mod insufficiens – har vist sig at være til stor hjælp.

Dr. Okuyama, Dr. Langsjoen og deres forskerkolleger har beskrevet de negative virkninger af statinbehandling på funktionen af Q10 og selen i hjertemusklen.

De har rejst spørgsmålet om, hvorvidt den epidemiske udbredelse af hjertesvigt i vor tid kan blive forværret af den omfattende brug af statinpræparater. De har opfordret til, at retningslinjerne for brug af statiner gives en kritisk revurdering.

I mellemtiden har et randomiseret, kontrolleret forsøg, hvor raske ældre forsøgsdeltagere i alderen 70 – 88 år fik tilskud med 200 mikrogram højtberiget selengær og 200 milligram coenzym Q10 dagligt i fire år, vist signifikante fordele for den aktive behandlingsgruppe sammenlignet med placebogruppen:

  • nedsat hjertedødelighed
  • bedre hjertefunktion vist på ekkokardiogrammer
  • nedsat niveau af en bio-markør for hjertesygdom

Sagens kerne for os som patienter
Alle der tager et statinpræparat burde helt sikkert tale med hans eller hendes læge om de potentielt skadelige virkninger af statiner på kroppens Q10-niveau og på kroppens niveau af glutathionperoxidase.

Desuden bør vi være opmærksomme på, at der synes at være en særlig indbyrdes sammenhæng mellem selen og coenzym Q10 på den måde, at når de to stoffer tages sammen, øges effekten af begge stoffer.

 

Kilder

Bellinger, F. P., Raman, A. V., Reeves, M. A., & Berry, M. J. (2009). Regulation and function of selenoproteins in human disease. The Biochemical Journal, 422(1), 11-22.

Chen, J. (2012). An original discovery: selenium deficiency and Keshan disease (an endemic heart disease). Asia Pacific Journal of Clinical Nutrition, 21(3), 320-326.

Folkers, K., Vadhanavikit, S., & Mortensen, S. A. (1985). Biochemical rationale and myocardial tissue data on the effective therapy of cardiomyopathy with coenzyme Q10. Proceedings of The National Academy of Sciences of The United States of America, 82(3), 901-904.

Folkers, K, Langsjoen, P., Willis, R., Richardson, P., Xia, L.J.,  Ye, C.Q., & Tamagawa, H.  (1990”.  Lovastatin decreases coenzyme Q levels in humans. Proceedings of The National Academy of Sciences of The United States of America 87, no. 22: 8931-8934.

Kromer, A., & Moosmann, B. (2009). Statin-induced liver injury involves cross-talk between cholesterol and selenoprotein biosynthetic pathways. Molecular Pharmacology, 75(6), 1421-1429.

Littarru, G. P., & Langsjoen, P. (2007). Coenzyme Q10 and statins: biochemical and clinical implications. Mitochondrion, 7 SupplS168-S174.

McMurray, J. V., Dunselman, P., Wedel, H., Cleland, J. F., Lindberg, M., Hjalmarson, A., & Wikstrand, J. (2010). Coenzyme Q10, rosuvastatin, and clinical outcomes in heart failure: a pre-specified substudy of CORONA (controlled rosuvastatin multinational study in heart failure). Journal of The American College of Cardiology, 56(15), 1196-1204.

Molyneux, S. L., Florkowski, C. M., George, P. M., Pilbrow, A. P., Frampton, C. M., Lever, M., & Richards, A. M. (2008). Coenzyme Q10: an independent predictor of mortality in chronic heart failure. Journal of The American College of Cardiology, 52(18), 1435-1441.

Moosmann, B., & Behl, C. (2004). Selenoproteins, cholesterol-lowering drugs, and the consequences: revisiting of the mevalonate pathway. Trends in Cardiovascular Medicine, 14(7), 273-281.

Moosmann, B., & Behl, C. (2004). Selenoprotein synthesis and side-effects of statins. Lancet (London, England), 363(9412), 892-894.

Mortensen, S. A., Rosenfeldt, F., Kumar, A., Dolliner, P., Filipiak, K. J., Pella, D., & … Littarru, G. P. (2014). The effect of coenzyme Q10 on morbidity and mortality in chronic heart failure: results from Q-SYMBIO: a randomized double-blind trial. JACC. Heart Failure, 2(6), 641-649.

Sharma, A., Fonarow, G. C., Butler, J., Ezekowitz, J. A., & Felker, G. M. (2016). Coenzyme Q10 and Heart Failure: A State-of-the-Art Review. Circulation. Heart Failure, 9(4), e002639.

Oplysningerne i denne artikel er ikke ment som lægehjælp og bør ikke bruges som sådan.