Tag: skjoldbruskkirtlen

Posted on

Selen og skjoldbruskkirtlen

Illustration af skjoldbruskkirtlens placering i halsen
Skjoldbruskkirtlen danner og frigiver hormoner, der styrer dit stofskifte, dvs. regulerer, hvordan vi bruger energi. Kilde: https://www.nlm.nih.gov/medlineplus/.

Skjoldbruskkirtlen er det organ i kroppen, der indeholder mest selen pr. gram væv [Wang 2023].

I en oversigtsartikel fra 2023 opsummerer Wang og kolleger årsagerne til, at en tilstrækkelig selenindtagelse og -status er nødvendig for en god skjold-bruskkirtelsundhed.

Mennesker kan ikke danne selen i kroppen: Det daglige indtag af selen afhænger derfor af indholdet af personens kost.

  • Selenindholdet i fødevarer afhænger af selenindholdet i jorden, som varierer meget fra region til region i verden. Store dele af Europa har selenfattig jord; store dele af USA har derimod jord, der er betydeligt rigere på selen.
  • Selen er et mikronæringsstof, der muliggør kroppens dannelse af omkring 25 identificerede selenoproteiner indeholdende aminosyren selenocystein.
  • De bedst kendte selenoproteiner – såsom glutathionperoxidaserne, thioredoxinreduktaserne og iodthyronin-deiodinaserne – kommer til udtryk i skjoldbruskkirtlen, hvor de bidrager til thyreoidea-hormonstofskiftet og antioxidantforsvaret.
  • Mangel på selen vil øge risikoen for flere slags skjoldbruskkirtelsygdomme.

Selentilskud og skjoldbruskkirtelsygdomme

Wang og kolleger [2023] rapporterer følgende resultater fra kliniske forsøg med selentilskud. De anbefaler, at vi har brug for mere klinisk evidens for effektiviteten af selenbehandling af skjoldbruskkirtellidelser.

  • Selentilskud bremser progressionen af Graves’ orbitopati og forbedrer kvaliteten af patienternes liv.
  • Selentilskud er forbundet med de nedsatte niveauer af anti-thyroidperoxidase-antistoffer og med forbedret thyreoidea-ultralydstruktur hos patienter med Hashimotos thyroiditis.
  • Selentilskud har vist variabel anticanceraktivitet hos patienter med skjoldbruskkirtelkræft.

Stærk sammenhæng mellem selen og skjoldbruskkirtelsygdom

SELEN OG GRAVES SYGDOM

Wang og kolleger [2023] gennemgik data fra 11 kliniske forsøg. Ni kliniske forsøg viste, at selentilskud resulterer i hurtigere opnåelse af normal skjoldbruskkirtelfunktion hos patienter med hyperthyroidisme. To kliniske forsøg viste ikke den gavnlige effekt af selentilskud. Forskellen i resultaterne kan være relateret til forskelle i selentilskud, dosis, varighed af tilskud og ernæringsstatus for undersøgelsesdeltagerne.

Wang og kolleger [2023] rapporterer, at mange undersøgelser bekræfter, at selenmangel er en risikofaktor for Graves’ sygdom. Relativ lav selenstatus synes at være en uafhængig risikofaktor for Graves’ sygdom.

SELEN OG HASHIMOTOS THYROIDITIS

Hashimotos thyroiditis udvikler sig, når immunsystemet producerer autoantistoffer, der angriber skjoldbruskkirtlen, hvilket resulterer i en utilstrækkelig thyreoideahormonsekretion. Nedsat immunfunktion er forbundet med selenmangel [Wang 2023].

Wang og kolleger [2023] rapporterer, at Hashimotos thyroiditis er den førende årsag til primær hypothyroidisme i områder, hvor der er rigeligt med jod. Forekomsten af hypothyroidisme varierer i forskellige regioner. Forekomsten af åbenlys hypothyroidisme i den generelle befolkning varierer fra 0,2 % til 5,3 % i Europa og fra 0,3 % til 3,7 % i USA. Kvinder er ti gange mere tilbøjelige til at blive diagnosticeret med hypothyroidisme end mænd. Prævalensen stiger til 20 % for kvinder på 75 år eller ældre [Wang 2023].

Tværsnitsundersøgelser bekræfter eksistensen af lav selenstatus hos patienter med Hashimotos thyroiditis. En klinisk undersøgelse fra 2022 har bekræftet, at selentilskud i størrelsesordenen 100 mikrogram om dagen forbedrer skjoldbruskkirtelfunktionen og livskvaliteten for Hashimotos thyroiditispatienter [Kryczyk-Kozioł 2022].

Wang og kolleger [2023] konkluderer, at selenmangel synes at være en risikofaktor for Hashimotos thyroiditis. Den tilgængelige dokumentation er dog ikke tilstrækkelig til at retfærdiggøre brugen af selentilskud som en del af behandlingen af Hashimotos thyroiditis, selvom selentilskud giver antioxidantbeskyttelse og forbedrer immunfunktionen. Når selentilskud af Hashimotos thyroiditispatienter er nødvendigt, skal tilskuddet baseres på overvejelser om patientens nuværende selenstatus, køn, vægt og medicinske tilstand.

SELEN OG skjoldbruskkirteltumorer

I de seneste årtier har forekomsten af kræft i skjoldbruskkirtlen været stigende. Selenmangel er en faktor i udviklingen af skjoldbruskkirteltumorer og i udviklingen af skjoldbruskkirtelkræft. Nogle undersøgelsesresultater indikerer, at lave niveauer af serumselen er forbundet med højere stadier af skjoldbruskkirtelkræft [Wang 2023].

Indtil videre er der ingen medicinske anbefalinger for tilføjelse af
selentilskud til behandling af skjoldbruskkirtelkræft. Imidlertid har selens anticancer-egenskaber tiltrukket sig forskernes opmærksomhed. Forskere skal undersøge, hvilke formuleringer og doser af selentilskud, der hæmmer udviklingen og/eller progressionen af kræft [Wang 2023].

Vurdering af selenstatus

Almindeligvis vurderer sundhedsprofessionelle selenstatus i blod, hår, tånegle og urin.

STATUS FOR BLODSELEN

Wang og kolleger [2023] bemærker, at serumselen-status ikke nødvendigvis er en god biomarkør for vævets selenstatus. Desuden er en tilstrækkelig serum-selenstatus ikke nødvendigvis en indikator for tilstrækkelig skjoldbruskkirtel-selenstatus.

I blodet er det vigtigt at vurdere koncentrationen af selenoprotein P, som er det primære transport- og opbevaringsprotein for selen. I tilfælde af et utilstrækkeligt selenindtag vil selenoprotein P-niveauet først falde. Selentilskud vil først øge niveauet af antioxidant selenoproteinerne Glutathion peroxidase og derefter niveauet af selenoprotein P til normale niveauer [Wang 2023].

Rayman og kolleger har estimeret, at den optimale selenstatus i blodet er ca. 125 mkg/l [Winther 2020, figur 3]. I en tidligere publikation har Rayman indikeret, at en suboptimal selenstatus i blodet på under 100 mkg/l er forbundet med en højere dødelighedsrisiko [Rayman 2012, figur 3].

VURDERING AF SELEN I URINEN

Wang og kolleger [2023] rapporterer, at omkring 50-60 % af selenindtaget udskilles i urinen. Måling af selen i urin giver et skøn over selenindtaget over en kort periode. Det skal bemærkes, at forskellige selenformuleringer har forskellige retentionshastigheder. Et selengærpræparat har en dokumenteret retentionsrate på 74 % [Bugel 2008].

VURDERING AF SELEN I HÅRET

Selenindholdet i håret repræsenterer selenstatus over en periode på uger og endda måneder. En undersøgelse udført i Kina har vist følgende referenceværdier for selenindhold i hår:

Mindre end 0,20 mg/kg = selenmangel
0,20-0,25 mg/kg = marginal selenmangel
0,25-0,50 mg/kg = medium selenstatus
Større end 0,50 mg/kg = høj selenstatus

Hårets selenstatus kan dog variere afhængigt af etnicitet, køn og region [Wang 2023].

VURDERING AF SELEN I TÅNEgle

Forskere bruger nogle gange selenkoncentrationen i tånegle som en pålidelig biomarkør for langvarig seleneksponering [Filippini 2017].

Konklusion

  • Selen spiller en væsentlig rolle i opretholdelsen af en normal skjoldbruskkirtelfunktion.
  • Selenmangel er en risikofaktor for mange skjoldbruskkirtellidelser.
  • Selentilskud skal undersøges i forbindelse med skjoldbruskkirtellidelser. På nuværende tidspunkt afventer vi offentliggørelse af resultaterne af CATALYST-studiet og GRASS-studiet [begge undersøgelser er beskrevet i artiklen af Ventura 2017].
  • Af mulig interesse er coenzym Q10 tilskud, da selen og coenzym Q10 har en biologisk indbyrdes sammenhæng [Aaseth 2023].

Kilder

Aaseth JO. Coenzyme Q10 and Endocrine Disorders. Q10facts.com. 20 Feb 2023. Retrieved from https://www.q10facts.com/coenzyme-q10-and-endocrine-disorders/

Bugel S, Larsen EH, Sloth JJ, Flytlie K, Overvad K, Steenberg LC, Moesgaard S. Absorption, excretion, and retention of selenium from a high selenium yeast in men with a high intake of selenium. Food Nutr Res. 2008;52. doi: 10.3402/fnr.v52i0.1642.

Filippini T, Ferrari A, Michalke B, Grill P, Vescovi L, Salvia C, Malagoli C, Malavolti M, Sieri S, Krogh V, Bargellini A, Martino A, Ferrante M, Vinceti M. Toenail selenium as an indicator of environmental exposure: A cross-sectional study. Mol Med Rep. 2017 May;15(5):3405-3412.

Kryczyk-Kozioł J, Prochownik E, Błażewska-Gruszczyk A, Słowiaczek M, Sun Q, Schomburg L, et al. Assessment of the effect of selenium supplementation on production of selected cytokines in women with Hashimoto’s thyroiditis. Nutrients (2022) 14(14):2869.

Rayman MP. Selenium and human health. Lancet. 2012 Mar 31;379(9822):1256-68.

Ventura M, Melo M, Carrilho F. Selenium and Thyroid Disease: From Pathophysiology to Treatment. Int J Endocrinol. 2017;2017:1297658.

Wang F, Li C, Li S, Cui L, Zhao J, Liao L. Selenium and thyroid diseases. Frontiers in Endocrinology. 2023;14:1133000. doi: 10.3389/fendo.2023.1133000.

Watt T, Cramon P, Bjorner JB, Bonnema SJ, Feldt-Rasmussen U, Gluud C, Gram J, Hansen JL, Hegedüs L, Knudsen N, Bach-Mortensen P, Nolsøe R, Nygaard B, Pociot F, Skoog M, Winkel P, Rasmussen AK. Selenium supplementation for patients with Graves’ hyperthyroidism (the GRASS trial): study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2013 Apr 30;14:119.

Winther KH, Watt T, Bjørner JB, Cramon P, Feldt-Rasmussen U, Gluud C, Gram J, Groenvold M, Hegedüs L, Knudsen N, Rasmussen ÅK, Bonnema SJ. The chronic autoimmune thyroiditis quality of life selenium trial (CATALYST): study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2014 Apr 9;15:115.

Winther KH, Rayman MP, Bonnema SJ, Hegedüs L. Selenium in thyroid disorders – essential knowledge for clinicians. Nat Rev Endocrinol. 2020 Mar;16(3):165-176.

Informationerne i denne artikel er ikke ment som lægehjælp og bør ikke fortolkes som sådan.

Posted on

Skjoldbruskkirtellidelser og selentilskud

skjoldbruskkirtellidelser.

Mange klinikere, der behandler autoimmune skjoldbruskkirtellidelser, bruger selentilskud som én behandlingsmodalitet, selvom selentilskud i de officielle retningslinjer kun anbefales til behandling af mild Graves orbitopati [Winther 2020].

Illustration af skjoldbruskkirtlem
Skjoldbruskkirtlen er et sommerfugle-formet organ i den forreste del af halsen. Skjoldbruskkirtelhormoner regulerer kropstemperatur, hjertefrekvens og vægtøgning eller -tab. Autoimmune skjoldbruskkirtellidelser opstår, når immunsystemets celler angriber skjoldbruskkirtlens celler. Autoimmune skjoldbruskkirtelsygdomme kan forårsage en overproduktion af skjoldbrusk-kirtelhormoner (hyperthyroidisme) eller en underproduktion af skjoldbruskkirtel-hormoner (hypothyroidisme). Graves sygdom er den hyppigste autoimmune hyperthyroidisme. Hashimotos thyroiditis er den hyppigste autoimmune hypothyroidisme.

Nogle klinikere anser tilskud med selen for at være et farmaceutisk tiltag, der kun bør tages af patienter med skjoldbruskkirtel-iidelser der har veldefinerede symptomer enten for at lindre symptomerne, for at forbedre sygdomsforløbet eller for at kurere. I sådanne tilfælde udføres selenbehandlingen typisk i korte perioder, hvor de sundheds-mæssige fordele og bivirkninger vurderes og vejes [Schomburg 2020].

Andre klinikere overvejer tilskud med selen på en mere holistisk måde og bruger selentilskud som en måde til at korrigere den ernæringsmæssige selenmangel, der er forbundet med skjold-bruskkirtellidelser [Schomburg 2020].

SELEN OG skjoldbruskkirtel-sundhed

Af alt væv i kroppen har vævet i skjoldbruskkirtlen den højeste selenkoncentration pr. gram. Selen bliver indbygget i selenoproteiner, herunder glutathionperoxidaser, thioredoxinreduktaser og iodthyronin-deiodinaser, som er vigtige for antioxidantbeskyttelse, for reduktion af DNA-skader og for et optimalt hormonstofskifte. Selenmangel kan forårsage et fald i selenoenzym-aktivitet og kan i sidste ende føre til nedsat dannelse af skjoldbruskkirtelhormoner [Fan 2014].

Prof. Lutz Schomburg (Charité Berlin) har opsummeret, hvad vi ved om selenstatus og skjoldbruskkirtellidelser [Schomburg 2020]:

  • En vanemæssig lav selenindtagelse øger risikoen for sygdom i skjoldbruskkirtlen, både hypothyroidisme og hyperthyroidisme.
  • Skjoldbruskkirtlen tilføres selen på en prioriteret måde, hvilket gør det usandsynligt, at selenstatus og selenoprotein-ekspression i skjoldbruskkirtlens celler påvirkes af små forskelle i kostens selenindtag.
  • Alligevel har nogle patienter med Hashimotos thyroiditis, Graves’ sygdom eller Graves orbitopati reageret positivt på behandling med selentilskud.
  • En plausibel forklaring er, at i tider med selenmangel er immunsystemet, som ikke har høj prioritet i distributionen af selen, ude af stand til fuldt ud at udtrykke de selenoproteiner, der er nødvendige for en tilstrækkelig immunrespons på en udfordring.
  • Det vil sige: når selenstatus er utilstrækkelig eller mangelfuld, og især når organismen er udfordret af en infektion, jodmangel, graviditet, shock, traumer eller af toksiner, er interaktionen mellem skjoldbruskkirtlens og immunsystemets celler (lymfocytterne) suboptimal.
SELEN OG AUTOIMMUN THYROIDIT

Köhrle har gennemgået flere undersøgelser, der indikerer, at tilskud af selen i både Hashimotos thyroiditis og Graves’ sygdom forbedrer patienternes kliniske score og velvære og reducerer antallet af thyroperoxidase-antistoffer. Succesen med selentilskud afhænger af en række faktorer: Den basale selenstatus og dosis, varighed og hvilken form for selen, der anvendes til interventionen [Köhrle 2015].

Tilsvarende har Wichman eog kolleger gennemført en systematisk gennemgang og fundet, at selentilskud signifikant reducerer niveauet af  thyreoidea-autoantistoffer hos patienter med kronisk autoimmun thyroiditis [Wichman 2016].

Fans gennemgang af ni undersøgelser, der indrullerede 787 patienter, har vist, at selentilskud er forbundet med et signifikant fald i thyreoidea-peroxidase-autoantistof-titre ved 6 og 12 måneder og i thyroglobulin-autoantistoftitre ved 12 måneder [Fan 2014].

KONKLUSION: LAV SELENSTATUS OG RISIKO FOR skjoldbruskkirtellidelser

I en tidsskriftsartikel med titlen “Selenium in thyroid disorders – essential knowledge for clinicians” (Selen i skjoldbruskkirtellidelser – væsentlig viden for klinikere) oplister  Winther og kolleger følgende punkter [Winther 2020]:

  • Epidemiologiske data tyder på en øget forekomst af thyreoideasygdom ved lav selenstatus.
  • Det optimale størrelsesorden for et dagligt selenindtag vil sandsynligvis være snævert. Både et lavt og et højt selenindtag korrelerer med sygdomsrisici. Den optimale serum-selenstatus anslås at være omkring 125 mkg/l [Winther 2020, figur 3].
  • Selentilskud kan give gavnlige sundhedsmæssige fordele for skjoldbrusk-kirtlen ved opfyldning af antioxidanter eller immunmodulerende selenoproteiner.
  • Ved kronisk autoimmun thyroiditis reducerer tilskud af selen de cirkulerende niveauer af autoantistoffer i skjoldbruskkirtlen.
  • Ved Graves sygdom kan selentilskud lette en biokemisk genoprettelse af skjoldbruskkirtlens normale funktion og kan reducere påvirkning af øjnene.
Kilder

Fan Y, Xu S, Zhang H, Cao W, Wang K, Chen G, Di H, Cao M, Liu C. Selenium supplementation for autoimmune thyroiditis: a systematic review and meta-analysis. Int J Endocrinol. 2014;2014:904573.

Köhrle J. Selenium and the thyroid. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2015 Oct;22(5):392-401.

Schomburg L. The other view: the trace element selenium as a micronutrient in thyroid disease, diabetes, and beyond. Hormones (Athens). 2020 Mar;19(1):15-24.

Wichman J, Winther KH, Bonnema SJ, Hegedüs L. selenium supplementation significantly reduces thyroid autoantibody levels in patients with chronic autoimmune thyroiditis: a systematic review and meta-analysis. Thyroid. 2016 Dec;26(12):1681-1692.

Winther KH, Rayman MP, Bonnema SJ, Hegedüs L. Selenium in thyroid disorders – essential knowledge for clinicians. Nat Rev Endocrinol. 2020 Mar;16(3):165-176.

Informationerne i denne artikel er ikke ment som lægehjælp og bør ikke fortolkes som sådan.

 

Posted on

Selenmangel og skjoldbruskkirtellidelser

Selen spiller en vigtig rolle i et optimal immunforsvar og den endokrine systemfunktion. Den rolle, som selen spiller med hensyn til skjoldbruskkirtelfunktionen, er kompleks [Chmura 2022]:

Illustration af skjoldbruskkirtelsystemet
En god skjoldbruskkirtelfunktion forbedrer stofskifte, vækst og udvikling og øger effekten af katekolaminer. Bemærk: Katekolaminer er hormoner, der frigives som reaktion på følelsesmæssig eller fysisk stress. (Tilskrivning: Mikael Häggström, Public domain, via Wikimedia Commons).

Skjoldbruskkirtlen er det organ der har den største mængde selen pr. gram væv.

  • En tilstrækkelig forsyning af selen er nødvendig for at danne de enzymer – jodthyronin-deiodinaserne – der er involveret i omsætningen af skjold-bruskkirtelhormoner.
  • Selentilskud kan være gavnlige for patienter med autoimmune sygdomme i skjoldbruskkirtlen.
  • Der er en signifikant sammenhæng mellem selenmangel og skjoldbrusk-kirteldysfunktion. Selenmangel er defineret som serum- eller plasma-selenniveauer under 70 mkg/l. Optimale serum/plasma selenniveauer er ca. 125 mkg/l[Winter 2020].
SELENMANGEL OG skjoldbruskkirtel-DYSFUNKTION

En gennemgang fra 2022 fremhæver følgende forhold mellem selenmangel og dysfunktion af skjoldbruskkirtlen [Chmura 2022]:

  • Selenniveauet er ofte lavt hos patienter med autoimmun thyroiditis.
  • Selentilskud kan sænke TPO-Ab og Tg-Ab antistofniveauerne hos patienter med Hashimotos sygdom (den mest almindelige form for hypothyroidisme).

Bemærk: Thyroidperoxidase-antistoffer (TPO-Ab) virker ved at forhindre thyreoideaperoxidase i at katalysere dannelsen af T4 thyreoideahormon. Forhøjede niveauer af TPO-Ab-antistoffer er en indikation på en autoimmun sygdom såsom Hashimotos sygdom eller Graves sygdom.

Bemærk: Thyroglobulin-antistoffer (Tg-Ab) hindrer proteinet thyroglobulin i at danne triiodothyronin og thyroxinhormoner. Forhøjede niveauer af Tg-Ab er en indikation på en autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom.

  • Tildeling  af selentilskud til patienter med Graves’ orbitopati har resulteret i en forsinket udvikling af orbitopatien og i en mindre sværhedsgrad af sygdom-men. (Omkring 50% af patienter med Graves’ sygdom lider af orbitopati – hævelse af vævet i området omkring øjnene, hvilket forårsager en udbuling af øjnene.)
  • Selentilskud kan også øge effektiviteten af skjoldbruskkirtelmedicin hos patienter med Graves’ sygdom (den mest almindelige form for hyper-thyroidisme).
  • Der er en sammenhæng mellem selenmangel og udvikling af struma og skjoldbruskkirtelknuder.
  • Til dato er den videnskabelige dokumentation for selentilskud til gravide kvinder med autoimmun thyroiditis inkonsekvent.
INDTAG AF SELEN OG GODT helbred

Den menneskelige krop danner ikke selen. Indtaget af selen afhænger af kosten, som er påvirket af selenindholdet i jorden og maden i den aktuelle region. Tilgængeligheden af selen varierer betydeligt fra region til region [Haug 2007; Stoffaneller & Morse 2015].

Data om selenindtagelse har vist, at 500 millioner til en milliard mennesker verden over kan betragtes som havende selenmangel ved at bruge referenceværdien på 70 mkg selen per liter i serum eller plasma [Haug 2007].

HVORDAN SELEN HJÆLPER skjoldbruskkirtlens funktion

Selen spiller en vigtig rolle i skjoldbruskkirtlens funktion på to måder [Chmura 2022]:

  • Selen er en væsentlig bestanddel af antioxidantfamilien af glutathionperoxidase-selenoenzymer, som giver beskyttelse mod oxidativ stress i skjoldbruskkirtlen.
  • Selen er en essentiel bestanddel af iodthyronindeiodinase-selenoenzymer, som er nødvendige for en optimal omdannelse af  skjoldbruskkirtelhormen T3-til-T4 og for optimale TSH-niveauer.

Skjoldbruskkirtlen prioriteres i forsyningen af selen. Immunsystemet tildeles ikke samme høje prioritet i forsyningen af selen. Så et lavt selenindtag er mindre tilbøjeligt til at påvirke skjoldbruskkirtelceller end immunsystemets celler.

Prof. Lutz Schomburg, Berlin forklarer: Ved selenmangel kan interaktionen mellem immunsystemets lymfocytter og skjoldbruskkirtelcellerne blive forstyrret og suboptimal. Dette er især sandsynligt, når skjoldbruskkirtlen udfordres af infektion, traumer, chok, graviditet, jodmangel eller toksiner [Schomburg 2019].

Konklusion

Et jævnligt forekommende lavt selenindtag øger risikoen for skjoldbruskkirtelsygdom, både hypothyroidisme og hyperthyroidisme, især hos mænd [Schomburg 2019].

Adskillige selenoproteiner – herunder Selenoprotein P, Selenoprotein S, Selenoprotein K, adskillige glutathionperoxidaser, to iodthyronin-deiodinaser og to thioredoxinreduktaser er afgørende for en optimal skjoldbruskkirtel-funktion [Winther 2020].

Hos patienter diagnosticeret med kronisk autoimmun thyroiditis reducerer selentilskud de cirkulerende niveauer af skjoldbruskkirtel-autoantistoffer sammenlignet med placebotilskud [Winther 2020; Chmura 2022].

Visse patienter med Hashimotos thyroiditis, Graves’ sygdom eller Graves’ orbitopati reagerer positivt på selentilskud [Schomburg 2019].

Selentilskud kan være vigtigt for personer med kendt selenmangel (plasma/serum selenkoncentrationer under 70 mkg/l) og for personer med marginal selenmangel (plasma/serum selenkoncentrationer mellem 70 og 85 mkg/l). De optimale plasma/serum selenkoncentrationer ser ud til at være omkring 125 mkg/l [Winther 2020].

Videnskabelige undersøgelser har ikke vist nogen toksicitet forbundet med selendoseringer på 50-200 mkg/dag [Schomburg 2019].

Kilder

Al-Mubarak AA, van der Meer P, Bomer N. Selenium, Selenoproteins, and Heart Failure: Current Knowledge and Future Perspective. Curr Heart Fail Rep. 2021 Jun;18(3):122-131.

Alehagen U, Johansson P, Svensson E, Aaseth J, Alexander J. Improved cardiovascular health by supplementation with selenium and coenzyme Q10: applying structural equation modelling (SEM) to clinical outcomes and biomarkers to explore underlying mechanisms in a prospective randomized double-blind placebo-controlled intervention project in Sweden. Eur J Nutr. 2022 Sep;61(6):3135-3148.

Chmura A, Baciur P, Skowrońska K, Białas F, Pondel K. Influence of selenium deficiency on the development of thyroid disorders – a literature review. Journal of Education, Health and Sport. 2022;12(9):525-531.

Haug A, Graham RD, Christophersen OA, Lyons GH. How to use the world’s scarce selenium resources efficiently to increase the selenium concentration in food. Microb Ecol Health Dis. 2007 Dec;19(4):209-228.

Schomburg L. The other view: the trace element selenium as a micronutrient in thyroid disease, diabetes, and beyond. Hormones (Athens). 2020 Mar;19(1):15-24.

Stoffaneller R, Morse NL. A review of dietary selenium intake and selenium status in Europe and the Middle East. Nutrients. 2015 Feb 27;7(3):1494-537.

Winther KH, Rayman MP, Bonnema SJ, Hegedüs L. Selenium in thyroid disorders – essential knowledge for clinicians. Nat Rev Endocrinol. 2020 Mar;16(3):165-176.

The information presented in this review article is not intended as medical advice and should not be used as such.

Informationerne i denne artikel er ikke ment som lægehjælp og bør ikke fortolkes som sådan.

Posted on

Adjuverende behandling af Graves sygdom med selengær

Skjoldbruskkirtelsygdom. Hyperthyroidisme. Adjuverende behandling af skjoldbruskkirtelsygdom med tilskud af selengær. Alle er emner af interesse. Når dette skrives (august 2022), afventer vi offentliggørelsen af resultaterne af det kliniske forsøg GRASS . GRASS er akronymet for studiet af selentilskud til patienter med Graves hyperthyroidisme [undersøgelsesprotokol beskrevet af Watt 2013].

Hvad er Graves hyperthyroidisme?

Illustration af skjoldbruskkirtlens placering
Skjoldbruskkirtlen er en sommerfugle-formet endokrin kirtel i halsen under adamsæblet, der danner og lagrer hormoner, som hjælper med at regulere blodtryk, kropstemperatur, hjertefrekvens og den hastighed, hvormed mad omdannes til energi. [Dette billede er licenseret under Creative Commons Attribution-Share Alike 4.0 International licens.]
Hyperthyroidisme er en autoimmun sygdom. Den forårsager over-aktivitet af skjoldbruskkirtlen, hvilket resulterer i en for høj produktion af hormonet thyroxin. Hyperthyroidisme kan forårsage en acceleration af kroppens stofskifte; det kan forårsage vægttab og hurtig eller uregelmæssig hjerterytme.

Hyperthyroidisme er forårsaget af en række tilstande, herunder Graves sygdom, som er en almindelig årsag. Graves sygdom er resultatet af immunsystem-forstyrrelser. Det kan påvirke alle, men det er mere almindeligt hos kvinder og hos personer under 40 år.

HVORFOR BRUGE SELENtilskud TIL PATIENTER MED HYPERTYROIDISME?

Det er kendt, at der normalt er en høj koncentration af selen i skjoldbruskkirtlen. Desuden er flere kendte selenoproteiner – enzymer afhængige af en forsyning af selen – til stede i skjoldbruskkirtlen.

Særligt vigtige er selenoenzymerne iodothyronin-deiodinaser, glutathionperoxidaser og thioredoxinreduktaser, som er involveret i skjoldbruskkirtlens omsætning af hormoner og i beskyttelse mod oxidativ skade [Schomburg 2011].

Det er derfor logisk at tænke, at tilskud med selen kan have gavnlige effekter på især autoimmun hypothyroidisme og måske også på autoimmun hyperthyroidisme [Watt 2013].

I GRASS-forsøget søger forskerne at finde ud af, om tilskud med selengær ud over standardbehandlingen med lægemidler til skjoldbruskkirtlen vil give bedre resultater i forhold til standardbehandlingen med lægemidler til skjoldbruskkirtlen alene. Med andre ord ønsker forskerne at se, om den adjuverende terapi med selengær vil være forbundet med følgende resultater hos patienter diagnosticeret med Graves hyperthyroidisme:

  • Et fald i behandlingssvigt af medicinen til skjoldbruskkirtlen (defineret som manglende opretholdelse af en normal skjoldbruskkirtelfunktion uden yderligere behandling et år efter ophør af behandling med medicinen)
  • En hurtigere og længerevarende remission
  • En forbedret livskvalitet
SELEN SOM ADJUVANT TERAPI SAMMEN MED Methimazol (thiamazol)

Methimazol er et receptpligtigt lægemiddel, der bruges til at behandle hyperthyroidisme (dvs. overaktiv skjoldbruskkirtel) ved at forhindre skjoldbruskkirtlen i at producere for meget af hormonerne T3 og T4 .

I denne artikel gennemgår vi resultaterne af undersøgelser, hvor tilskud med selengær er blevet brugt som adjuverende terapi til den primære lægemiddelbehandling med methimazol.

Adjuverende behandling med selen og D-vitamin

I 2022 rapporterede Gallo og kolleger resultaterne af et randomiseret kontrolleret forsøg, hvor adjuverende tilskud med selen og D-vitamin sammen med methimazol-behandling resulterede i en hurtig kontrol af hyperthyroidisme og en større forbedring af livskvaliteten end monoteraoi med methimazol. Forskerne spekulerede på om det var gavnligt at anvende tilskud for at nå optimale selen- og D-vitaminniveauer, idet de antioxidante selenoenzymer er nødvendige for at reducere oxidativ stress, og D-vitaminet er nødvendigt for et tilstrækkeligt anti-inflammatorisk immunrespons [Gallo 2022].

I 2019 rapporterede Xu og kolleger resultaterne af en pilotundersøgelse, der antydede, at den kombinerede brug af methimazol og selen kunne forbedre skjoldbruskkirtlens aktivitet hos patienter og kunne være en effektiv terapi til behandling af Graves’ sygdom [Xu 2019].

I 2018 rapporterede Zheng og kolleger resultaterne af en meta-analyse og systematisk gennemgang, der viste, at sammenlignet med patienter på placebo, var patienter på selentilskud mere tilbøjelige end kontrolgruppen til at vise en forbedret skjoldbruskkirtelfunktion efter de første seks måneders behandling; den signifikant bedre effekt kunne dog ikke ses efter ni måneders behandling. Årsagen er ikke klar [Zheng 2018].

Konklusion: Selentilskud til tilstande med en overaktiv skjoldbruskkirtel
Adjuverende terapi med selen til autoimmun thyreoiditis

På dette tidspunkt synes effektiviteten af selentilskud i tillæg til standard medicinsk behandling at være demonstreret noget bedre hos patienter med hypothyroidisme. I den henseende afventer vi offentliggørelsen af resultaterne af det kliniske CATALYST-studie [undersøgelsesprotokol beskrevet i vinteren 2014].

Der er imidlertid god grund til og noget bevis for at tro, at adjuverende selentilskud vil gavne patienter med hyperthyroidisme, bl.a. selenoenzymernes antioxidante virkning [Watt 2013].

Tilskud med selengær foretrækkes

Grunden til at vælge et tilskud med selengær er, at tilskud med selengær er forbundet med en reduktion af oxidativ stress, hvorimod tilskud med 100% selenmethionin ikke er [Richie 2014].

Kilder

Gallo D, Mortara L, Veronesi G, Cattaneo SA, Genoni A, Gallazzi M, Peruzzo C, Lasalvia P, Moretto P, Bruno A, Passi A, Pini A, Nauti A, Lavizzari MA, Marinò M, Lanzolla G, Tanda ML, Bartalena L, Piantanida E. Add-On Effect of Selenium and Vitamin D Combined Supplementation in Early Control of Graves’ Disease Hyperthyroidism During Methimazole Treatment. Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Jun 15;13:886451.

Richie JP Jr, Das A, Calcagnotto AM, Sinha R, Neidig W, Liao J, Lengerich EJ, Berg A, Hartman TJ, Ciccarella A, Baker A, Kaag MG, Goodin S, DiPaola RS, El-Bayoumy K. Comparative effects of two different forms of selenium on oxidative stress biomarkers in healthy men: a randomized clinical trial. Cancer Prev Res (Phila). 2014 Aug;7(8):796-804.

Schomburg L. Selenium, selenoproteins and the thyroid gland: interactions in health and disease. Nat Rev Endocrinol. 2011 Oct 18;8(3):160-71.

Watt T, Cramon P, Bjorner JB, Bonnema SJ, Feldt-Rasmussen U, Gluud C, Gram J, Hansen JL, Hegedüs L, Knudsen N, Bach-Mortensen P, Nolsøe R, Nygaard B, Pociot F, Skoog M, Winkel P, Rasmussen AK. Selenium supplementation for patients with Graves’ hyperthyroidism (the GRASS trial): study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2013 Apr 30;14:119.

Winther KH, Watt T, Bjørner JB, Cramon P, Feldt-Rasmussen U, Gluud C, Gram J, Groenvold M, Hegedüs L, Knudsen N, Rasmussen ÅK, Bonnema SJ. The chronic autoimmune thyroiditis quality of life selenium trial (CATALYST): study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2014 Apr 9;15:115.

Xu B, Wu D, Ying H, Zhang Y. A pilot study on the beneficial effects of additional selenium supplementation to methimazole for treating patients with Graves’ disease. Turk J Med Sci. 2019 Jun 18;49(3):715-722.

Zheng H, Wei J, Wang L, Wang Q, Zhao J, Chen S, Wei F. Effects of Selenium Supplementation on Graves’ Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Evid Based Complement Alternat Med. 2018 Sep 26;2018:3763565.

Informationerne i denne artikel er ikke ment som lægehjælp og bør ikke fortolkes som sådan.

Posted on

Undersøgelser af seleneksponering

Eksponering for selen i kosten og i kosttilskud: I denne oversigtsartikel opsummerer vi nøgleresultaterne fra de bedste undersøgelser af seleneksponering.

OPTIMAL SELENIndtagelse OG -STATUS

I sin gennemgang af den tilgængelige forskningslitteratur konkluderede professor Urban Alehagen, Linköpings Universitet, Sverige, at et dagligt indtag på 100-150 mkg selen om dagen er påkrævet.

Dette er det niveau for indtagelse, der muliggør en optimal ekspression af det vigtige selenoprotein P, der transporterer selen fra leveren til det perifere væv [Alehagen 2022]. For at andre selenoproteiner skal optimeres, dvs. at de kan udtrykkes fuldt ud, argumenterer prof. Alehagen for, at en selenstatus på ca. 120 mkg/l målt i røde blodlegemer er nødvendig [Alehagen 2022].

Graf over optimalt selenindhold i blodet
Tilskrivelse: Raymond. The Lancet. 2012. Figure 3.

Professor Margaret P. Rayman, University of Surrey, Storbritannien, har fremmet ideen om et U-formet forhold mellem selenindtag/status og sundhed. Ifølge hendes analyse synes den laveste risiko for dødelighed af alle årsager at ligge ved et niveau af serumselen i området 120-150 mkg/l [Rayman 2012; Rayman 2020].

mangelfuld SELENINDTAG OG -STATUS

I BIOSTAT-CHF undersøgelsen, et multinationalt, prospektivt, observations-kohortestudie, der inkluderede patienter med forværret hjerteinsufficiens, viste Dr. Nils Bomer og et forskerhold ledet af prof. Peter van der Meer, at hjertesvigt-patienter med en koncentration af seumselen under 70 mkg/l (mangelstatus) havde signifikant værre kliniske tegn og symptomer [Bomer 2020]:

  • værre New York Heart Association (NYHA) funktionsklasse
  • mere alvorlige tegn og symptomer på hjertesvigt
  • dårligere træningskapacitet (6 minutters gangtest)
  • dårligere livskvalitet (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire)

Selenmangel var forbundet med signifikant højere andele af det primære endepunkt: Et sammenhold af dødelighed af alle årsager og hospitals-indlæggelse grundet hjertesvigt. Selenmangel hos hjertesvigtpatienter er uafhængigt forbundet med nedsat træningstolerance og med en 50% højere dødelighed [Bomer 2020].

Hjertesvigtpatienter med serumkoncentrationer på 70-100 mkg/l så ud til at have lignende uønskede sammenhænge, hvilket tyder på, at værdier under 100 mkg/l kan betragtes som unormale [Bomer 2020].

OPTIMAL FORM FOR SELENtilskud

I et randomiseret, dobbelt-blindt, placebo-kontrolleret forsøg med selengær (200 eller 285 mkg/dag) eller ren selenomethionin (200 mkg/dag) som blev givet i 9 måneder til 69 raske mænd, steg selenkoncentrationerne i plasma som følger [Richie 2014]:

  • 93% i selenomethionin-gruppen
  • 54% i gruppen med lavdosis selengær
  • 86% i gruppen med højdosis selengær

Forskerne fra Pennsylvania State University brugte en højdosis selengær – 285 mkg – fordi den indeholdt 200 mkg selen svarende til 200 mkg selen i det rene selenomethionin-produkt.

Efter en 3-måneders udvaskning vendte selenniveauerne i plasma tilbage til niveauerne ved undersøgelsens start.

Det bemærkelsesværdige resultat i undersøgelsen var, at de to behandlinger med selengær var signifikant forbundet med reduktioner i biomarkører for oxidativ stress; det rene tilskud med selenomethionin var ikke [Richie 2014].

Undersøgelsens resultater tyder på, at selenholdige forbindelser i selengæren, bortset fra selenomethionin, kan forklare faldet i oxidativ stress [Richie 2014].

ETABLERING AF en OPTIMALT SELEnindtagelse OG -STATUS

I en banebrydende undersøgelse fandt Rachel Hurst og en forskergruppe ledet af prof. Susan J Fairweather-Tait, University of East Anglia, Storbritannien, at 50, 100 eller 200 mikrogram selen fra selengær dagligt suppleret med ca. 55 mikrogram selen dagligt fra mad i 10 uger vil hæve selenniveauet i plasma som følger [Hurst 2010]:

  • Fra 95,7 mikrogram per liter op til 118,3 mikrogram per liter med et dagligt selentilskud på 50 mikrogram
  • Fra 95,7 mikrogram per liter op til 152,0 mikrogram per liter med et dagligt selentilskud på 100 mikrogram
  • Fra 95,7 mikrogram per liter op til 177,4 mikrogram per liter med et dagligt selentilskud på 200 mikrogram

I KiSel-10 studiet hvor raske ældre borgere fik et dagligt kombineret tilskud i fire år af 200 mkg selen fra selengær og 200 milligram coenzym Q10, viste prof. Alehagen følgende effekt af tilskuddet med selengær [Alehagen 2020]:

  • Serum-selenniveauet ved studiets start var 67,1 mkg/l, svarende til et estimeret dagligt selenindtag på 35 mkg.
  • Selenkoncentrationerne ved studiets afslutning var 210 mkg/l i den aktive behandlingsgruppe og 72 mkg/l i placebogruppen.
Metaanalyser af seleneksponering og kræftrisiko
Prof Jan Aaseth
Prof. Jan Aaseth, endokrinolog, MD, PhD, ERT, deltog i Kuria-metaanalyserne af selen- og kræftrisiko (2020) samt selen og risiko for hjertekarsygdom (2021).

I en meta-analyse af 37 befolknings-baserede prospektive undersøgelser fandt Kuria et al, at der var en omvendt sammenhæng mellem selenind-tagelse og den samlede kræftrisiko efter justering for alder, kropsmasse-ndeks og rygning.
Meta-analyseresultaterne tyder på, at selen virker beskyttende mod kræft; virkningerne varierer dog med forskellige kræftformer [Kuria 2020].

I en meta-analyse af 38 undersøgelser, der inkluderede 36.419 tilfælde af prostatakræft og 105.293 kontroller, fandt Sayehmiri et al, at den samlede relative risiko for forholdet mellem selen og prostatakræft var 0,86 = en 14 % reduktion i risikoen for prostatakræft knyttet til en højere selenstatus [Sayehmiri 2018].

  • Case-kontrolstudier: 11% risikoreduktion
  • Kohortestudier: 23% risikoreduktion
  • Randomiserede kontrollerede studier: 10% risikoreduktion

I 10 undersøgelser af selenstatus og fremskreden prostatakræft var den relative risiko for fremskreden prostatakræft 33 % lavere med højere selenstatus [Sayehmiri 2018].

I en metaanalyse af 69 observationsstudier fandt Cai et al, at omfanget af seleneksponering har forskellige virkninger på forskellige typer kræft. En højere seleneksponering var forbundet med nedsat risiko for brystkræft, lungekræft, spiserørskræft, mavekræft og prostatakræft, men var ikke forbundet med en nedsat forekomst af tyktarmskræft, blærekræft og hudkræft [Cai 2016].

I en systematisk gennemgang og metaanalyse af 12 undersøgelser med i alt 13.254 deltagere og 5007 tilfælde af prostatakræft, viste Hurst et al, at risikoen for prostatakræft faldt med en stigende plasma/serum selenstatus fra 60 mkg/l op til 170 mkg /l [Hurst 2012].

METAANALYSER AF SELENEKSPONERING OG RISIKO FOR HJERTESYGDOm

I en metaanalyse af 13 observationsstudier og randomiserede kontrollerede undersøgelser fandt Kuria et al, at selenstatus samlet set er forbundet med en reduceret risiko for forekomst af hjerte-karsygdom (RR = 0,66) og dødelighed af hjertekarsygdom (RR = 0,69) ved en fysiologisk høj selenstatus sammenlignet med en lav selenstatus i kroppen [Kuria 2021].

Dataene viste, at der var en 15% reduceret risiko for forekomst af hjertekarsygdom pr. 10 mkg stigning i blodets selenindhold.
Et fysiologisk højt selenniveau i kroppen var forbundet med en nedsat risiko for forekomst af hjertekarsygdom og dødelighed [Kuria 2021].

Data fra KiSel-10-studiet indikerer de mulige biologiske mekanismer, hvorved et kombineret selen- og coenzym Q10-tilskud kan reducere risikoen for dødsfald som følge af hjerte-karsygdom [Alehagen 2018]:

  • Reducerede plasma-biomarkører for inflammation
  • Reducerede plasma-biomarkører for oxidativ stress
  • Reducerede plasma-biomarkører for fibrose.

I undersøgelsen, som var et randomiseret kontrolleret forsøg, gav forskere i Sverige raske ældre personer 200 mkg selen i form af selengær-tabletter sammen med 200 mg Q10 i form af ubiquinon-kapsler dagligt i fire år. Den kombinerede selen- og Q10-behandling var forbundet med reduceret hjerte-kar dødelighed og en forbedret hjertefunktion. Den reducerede hjerte-kar-dødelighed fortsatte i den aktive behandlingsgruppe i otte års opfølgning efter ophør med tilskud [Alehagen 2018].

SELENEKSPONERING OG COVID-19 Helbredelsestal

En sammenligning af selenstatus (ved brug af selenstatus-data fra hårmålinger) med restitutionstal fra COVID-19 i 17 kinesiske byer har vist, at COVID-19 helbredelsesraterne var højere og COVID-19 dødsraterne var lavere i områder, hvor befolkningen havde højere selenkoncentrationer [Zhang 2020].

SELENEKSPONERING OG RISIKO FOR TYPE-2-DIABETES

I en oversigtsartikel forklarer professor Lutz Schomburg, Charité, Berlin, Tyskland, at “… aktuelle data viser, at tilskud af Se ikke forårsager diabetes.”

Prof. Schomburg forklarer, at den bedste forklaring på en sammenhæng mellem høje plasma-/serum-koncentrationer af selen og forhøjet forekomst af type-2-diabetes er, at diabetes potentielt forårsager en øget produktion af  hepatisk selenoprotein P og kausalt hæver niveauet af cirkulerende selen- og selenoprotein P. Han forklarer, at insulin under normale forhold hæmmer dannelsen og sekretionen af selenoprotein P. I tilfælde af insulinresistens falder denne hæmning, hvilket forårsager højere cirkulerende selenkoncentrationer og højere selenoprotein P-niveauer [Schomburg 2020].

Ifølge prof. Schomburg er det sandsynligt, at en høj selenstatus ikke øger diabetesrisikoen, men at diabetes forårsager et stigende niveau af selenoprotein P. “I de senere stadier af diabetes type 2, når insulinniveauet falder på grund af et progressivt fald i β-cellefunktionen, fremmer de høje glukosekoncentrationer stadig dannelse og sekretion af selenoprotein P, hvis disse ikke modvirkes af medicin, fx med metformin” [ Schomburg 2020].

Kohler et al gennemførte en gennemgang af 16 undersøgelser, 13 observationsstudier og 3 RCT’er (Randomiserede, kontrollerede studier) 8 af de 13 observationsstudier viste en statistisk signifikant positiv sammenhæng mellem koncentrationer af selen og odds for type-2 diabetes. I modsætning hertil blev der blandt RCT’er af selen ikke observeret en højere risiko for type-2-diabetes for dem, der fik selen sammenlignet med en placebo [Kohler 2018].

SELENEKSPONERING OG giftigheden af KVIKSØLv

Forskning peger på, at methylkviksølv (CH3Hg+) irreversibelt hæmmer dannelsen og aktiviteten af de selenoenzymer, der normalt forebygger/forhindrer oxidativ skade i hjernen. Medmindre der tilføres tilskud af selen, øges konsekvenserne, når mængden af CH3Hg+ nærmer sig og overstiger de tilgængelige mængder selen, hvilket inducerer en betinget selenmangel [Ralston 2018]. Det er forstyrrelsen af selenbiokemien, der karakteriserer graden af nerveskader fra kviksølv.

SELENEKSPONERING OG skjoldbruskkirtlens SUNDHED

Situationen vedrørende seleneksponering og skjoldbruskkirtel-sundhed er kompliceret. På den ene side er et vedvarende lavt selenindtag forbundet med en øget risiko for skjoldbruskkirtel-sygdom [Schomburg 2020]. På den anden side har skjoldbruskkirtlen høj prioritet for tilførsel af selen, hvilket gør det usandsynligt, at selenstatus og ekspressionen af selenoprotein i skjoldbruskkirtlens celler er påvirket af små forskelle i kostens selenindtag [Schomburg 2020]. Alligevel viser nogle undersøgelser, at patienter med Hashimotos thyroiditis, Graves’ sygdom eller Graves’ orbitopati reagerer positivt på selentilskud [Schomburg 2020].

I modsætning til skjoldbruskkirtlen får immunsystemet ikke en højt prioriteret tilførsel af selen i tider med selenmangel. Som følge heraf kan immun-responset når det således udfordres være utilstrækkeligt på grund af utilstrækkeligt udtrykte og aktive selenoproteiner. Der kan være en suboptimal interaktion mellem skjoldbruskkirtlens celler og immunsystemets lymfocytter, når der er en udfordring i  form af infektion, traumer, shock eller andre toksiske effekter [Schomburg 2020].

KONKLUSION: TILSTRÆKKELIG EKSPONERING AF SELEN ER VIGTIG FOR en GOD SUNDHED

Selen fra kosten og fra kosttilskud: Der synes at være et U-formet forhold mellem seleneksponering og sundhed, således at en serum-selen-koncentration på ca. 125 mkg/l er optimalt for et godt helbred og for en lavere risiko for dødelighed af alle årsager.

Kilder

Alehagen U, Johansson P, Svensson E, Aaseth J, Alexander J. Improved cardiovascular health by supplementation with selenium and coenzyme Q10: applying structural equation modelling (SEM) to clinical outcomes and biomarkers to explore underlying mechanisms in a prospective randomized double-blind placebo-controlled intervention project in Sweden. Eur J Nutr. 2022 Apr 6. doi: 10.1007/s00394-022-02876-1. Epub ahead of print.

Alehagen U, Aaseth J, Alexander J, Johansson P, Larsson A. Supplemental selenium and coenzyme Q10 reduce glycation along with cardiovascular mortality in an elderly population with low selenium status – A four-year, prospective, randomised, double-blind placebo-controlled trial. J Trace Elem Med Biol. 2020 May 4;61:126541.

Alehagen U, Johansson P, Björnstedt M, Rosén A, Dahlström U. Cardiovascular mortality and N-terminal-proBNP reduced after combined selenium and coenzyme Q10 supplementation: a 5-year prospective randomized double-blind placebo-controlled trial among elderly Swedish citizens. Int J Cardiol. 2013 Sep 1;167(5):1860-6.

Alehagen U, Aaseth J, Alexander J, Johansson P. Still reduced cardiovascular mortality 12 years after supplementation with selenium and coenzyme Q10 for four years: A validation of previous 10-year follow-up results of a prospective randomized controlled trial. PLoS One. 2018;13:e0193120.

Bomer N, Grote Beverborg N, Hoes MF, Streng KW, Vermeer M, Dokter MM, IJmker J, Anker SD, Cleland JGF, Hillege HL, Lang CC, Ng LL, Samani NJ, Tromp J, van Veldhuisen DJ, Touw DJ, Voors AA, van der Meer P. Selenium and outcome in heart failure. Eur J Heart Fail. 2020 Aug;22(8):1415-1423.

Cai X, Wang C, Yu W, Fan W, Wang S, Shen N, Wu P, Li X, Wang F. Selenium exposure and cancer risk: An updated meta-analysis and meta-regression. Sci Rep. 2016 Jan 20;6:19213.

Hurst, R., Armah, C.N., Dainty J.R., Hart, D.J., Teucher, B., Goldson, A.J., Broadley, M.R., Motley, A.K., Fairweather-Tait, S.J. Establishing optimal selenium status: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Clin Nutr. 2010;91(4):923-31.

Hurst R, Hooper L, Norat T, Lau R, Aune D, Greenwood DC, Vieira R, Collings R, Harvey LJ, Sterne JA, Beynon R, Savović J, Fairweather-Tait SJ. Selenium and prostate cancer: systematic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr. 2012 Jul;96(1):111-22.

Kohler LN, Foote J, Kelley CP, et al. Selenium and Type 2 Diabetes: Systematic Review. Nutrients. 2018;10(12):1924. Published 2018 Dec 5.

Kuria A, Fang X, Li M, Han H, He J, Aaseth JO, Cao Y. Does dietary intake of selenium protect against cancer? A systematic review and meta-analysis of population-based prospective studies. Crit Rev Food Sci Nutr. 2020;60(4):684-694.

Kuria A, Tian H, Li M, Wang Y, Aaseth JO, Zang J, Cao Y. Selenium status in the body and cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis. Crit Rev Food Sci Nutr. 2021;61(21):3616-3625.

Ralston NVC, Raymond LJ. Mercury’s neurotoxicity is characterized by its disruption of selenium biochemistry. Biochim Biophys Acta Gen Subj. 2018 Nov;1862(11):2405-2416.

Rayman MP. Selenium intake, status, and health: a complex relationship. Hormones (Athens). 2020;19(1):9-14.

Rayman MP. Selenium and human health. Lancet. 2012 Mar 31;379(9822):1256-68.

Richie JP Jr, Das A, Calcagnotto AM, et al. Comparative effects of two different forms of selenium on oxidative stress biomarkers in healthy men: a randomized clinical trial. Cancer Prev Res (Phila). 2014;7(8):796-804.

Sayehmiri K, Azami M, Mohammadi Y, Soleymani A, Tardeh Z. The association between selenium and prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Asian Pac J Cancer Prev. 2018 Jun 25;19(6):1431-1437.

Schomburg L. The other view: the trace element selenium as a micronutrient in thyroid disease, diabetes, and beyond. Hormones (Athens). 2020 Mar;19(1):15-24.

Zhang J, Taylor EW, Bennett K, Saad R, Rayman MP. Association between regional selenium status and reported outcome of COVID-19 cases in China. Am J Clin Nutr. 2020;11:1297–9.

Informationerne i denne artikel er ikke ment som lægehjælp og bør ikke fortolkes som sådan.

Posted on

Patienter med Hashimotos sygdom har gavn af selentilskud

Hypothyroidisme er den medicinske tilstand forårsaget af en underaktiv skjoldbruskkirtel, der ikke producerer tilstrækkelige mængder af skjoldbruskkirtelhormoner. Det er skjoldbruskkirtlens manglende evne til at fungere normalt.

Jan Olav Aaseth
Endokrinolog Jan Aaseth, M.D., Ph.D., ERT, forklarer, at i Norge stilles diagnosen Hashimotos sygdom efter en klinisk undersøgelse, der involverer bestemmelse af patientens niveau af det cirkulerende skjoldbruskkirtelhormon thyroxin (T4), thyreoideastimulerende hormon og af thyroperoxidase-antistoffer [Aaseth 2022].
Den mest almindelige form for hypothyroidisme er relateret til Hashimotos Thyreoiditis. Hashimotos sygdom er en autoimmun lidelse, der er mest almindelig blandt mid-aldrende kvinder. Symptomerne omfatter angst, tør hud, træthed og sløvhed, muskelsmerter og muskelstivhed, dårligt humør, følsomhed over for kulde, langsom tankevirksomhed og dårlig hukommelse.

Standardbehandlingen for Hashimotos sygdom er todelt:

1) behandling med et syntetisk hormon kaldet levothyroxin, som virker ligesom T4-hormonet, der naturligt produceres af skjold-bruskkirtlen

2) overvågning af det thyreoideastimulerende hormonniveau

manglende FOKUS PÅ SELENSTATUS I HASHIMOTOS SYGDOM

Imidlertid har mere end 10% af patienter med Hashimotos sygdom symptomer på hypothyroidisme på trods af denne levothyroxinbehandling. I den sammenhæng mangler der generelt fokus på patienternes selenstatus, selenoprotein P-status og status for de to deiodinase-selenoenzymer, der er involveret i aktiveringen af thyreoideahormoner og omdannelsen af det biologisk inaktive T4-hormon thyroxin til det biologisk aktive T3 triiodothyroninhormon [Aaseth 2022].

De selenholdige DIO1- og DIO2-deiodinase-enzymer er nødvendige for at katalysere frigivelsen af jod (dvs. deiodinat) fra T4 for at øge mængden af cirkulerende T3 [Aaseth 2022].

Thyroid gland function

Tilskrivelse: Claire Moore, Public domain, via Wikimedia Commons.

EN ROLLE FOR SELENtilskud I HASHIMOTOS SYGDOM

Så tidligt som i 2010 var der kliniske beviser, der tydede på, at selentilskud kunne være nyttigt som supplerende terapi til levothyroxin (LT4) i behandlingen af Hashimotos thyroiditis. En systematisk gennemgang af undersøgelser, der involverede patienter diagnosticeret med Hashimotos thyroiditis og i behandling med levothyroxin (LT4) viste, at selentilskud i tre måneder var forbundet med signifikant lavere koncentrationer af thyreoideaperoxidase-autoantistoffer (TPOAb) og med en signifikant større chance for en forbedring af velvære og humør sammenlignet med kontroller [Toulis 2010].

Klinisk dokumentation for selentilskud hos patienter med Hashimotos sygdom
Tilskud af selengær

I et seks måneders randomiseret kontrolleret forsøg (RCT) af en gruppe behandlet med selengær (n = 43) og ingen behandling i kontrolgruppen (n = 47), fandt Hu et al. ud af, at behandlingen med selengær signifikant reducerede niveauerne af thyroidea-peroxidase-antistof (TPOAb), thyroglobulin-antistof (TGAb) og thyreoideastimulerende hormon (TSH). Selengærbehandlingen – 200 mkg/dag – øgede signifikant selen-, glutathionperoxidase 3 (GPx3) og selenoprotein P-koncentrationerne sammenlignet med kontrolgruppen [Hu 2021].

Desuden var procentdelen af aktiverede regulatoriske T-celler signifikant højere i den selenbehandlede gruppe end i kontrolgruppen. Selengær-tilskuddet havde en gavnlig effekt på skjoldbruskkirtlens autoantistoffer og skjoldbruskkirtlens funktion ved at øge antioxidant-aktiviteten og opregulere de aktiverede regulatoriske T-celler [Hu 2021].

I et åbent klinisk studie gav forskere et tilskud af selengær på 200 mkg/dag til 100 patienter med Hashimotos sygdom med kendt selenmangel. Efter tre og seks måneders tilskud steg patienternes selenniveauer i serum til moderate niveauer [Wang 2021].

Patienternes koncentrationer af thyroglobulin-antistoffer (TGAb) faldt signifikant efter seks måneders selentilskud. I gruppen med et højt fald i antistoffer faldt thyroidperoxidase-antistofferne (TPOAb) signifikant efter 3 og 6 måneders selentilskud.

Forskerne konkluderede, at der var en generel selenmangel hos patienter med autoimmun thyroiditis og et normalt thyroid-referenceområde. Efter seks måneders behandling med selengær var der signifikante reduktioner i koncentrationerne af TGAb- og TPOAb-antistoffer.

Tilskud af natriumselenit

I et åbent klinisk forsøg gav forskere selen i form af natriumselenit i en dosis på 100 mkg/dag i 6 måneder til nydiagnosticeret og tidligere ubehandlet Hashimotos thyroiditis med enten en normal produktion af thyreoideahormon eller med subklinisk hypothyroidisme. 29 kvinder gennemførte undersøgelsen.

Selentilskuddet øgede koncentrationerne af selen og selenoprotein P i serum og reducerede signifikant niveauet af anti-thyroidperoxidase-antistoffer, hvilket begrænsede udviklingen af åbenlys hypothyroidisme [Kryczyk-Kozioł 2021].

AUTOIMMUNITET overFOR SELENOPROTEIN P VED HASHIMOTOS SYGDOM

Selen er nødvendig for dannelse af den beskyttende antioxidant, selenoenzymet glutathionperoxidase. Selenoprotein P er den primære transportør af selen i kroppen.

I 2021 rapporterede Sun og et team af forskere, at de fandt naturlige autoantistoffer mod selenoprotein P hos patienter med skjoldbruskkirtel-lidelser (ca. 6-7 % af patienterne). Autoimmuniteten over for selenoprotein P forringer selentransporten og påvirker dannelsen af glutathionperoxidaserne negativt [Sun 2021].

Det er muligt, at der i tilfælde af mangel på selenoprotein P vil være behov for et kompenserende selentilskud.

KLINISK dokumentation FOR SELENtilskud til ÆLDRE MED NORMAL skjoldbruskkirtelfunktion

I det danske PRECISE-pilotstudie (PRECISE = PREvention of Cancer by Intervention with Selenium), som var et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg, gav forskere et tilskud af selengær til 491 mænd og kvinder i alderen 60-74 år oplistet i det følgende [Winther 2015 ]:

  • 100 mkg/dag (n = 124)
  • 200 mkg/dag ( (n = 122)
  • 300 mkg/dag ( (n = 119)
  • Matchende gærbaserede placebotabletter (n = 126)

Ligeligt fordelt på de fire grupper gennemførte 361 deltagere i undersøgelsen den 5-årige interventionsperiode. Data fra undersøgelsen viste, at selenkoncentrationerne i plasma steg signifikant og dosisafhængigt i de aktive behandlingsgrupper.

Serum-TSH- og FT4-koncentrationerne faldt signifikant og dosis-afhængigt pr. dosisstigning på 100 mg/dag. Der blev ikke observeret signifikante effekter af den aktive behandling på FT3 og FT3:FT4 ratioen.

Forskerne konkluderede, at hos ældre undersøgelses-deltagere med normal skjoldbruskkirtelfunktion påvirkede tilskuddet af selen skjoldbruskkirtlens funktion minutiøst og på en dosisafhængig måde sammenlignet med placebo. Deres resultater indikerede, at selentilskud ikke er indiceret til personer med normal skjoldbruskkirtelfunktion. De bemærkede dog, at spørgsmålet om selentilskud i behandlingen af autoimmune skjoldbruskkirtelsygdomme stadig var uløst [Winther 2015].

CATALYST-UNDERSØGELSEN AF SELENtilskud OG LIVSKVALITET på PATIENTER med HYPOTYROIDISME

CATALYST-forsøget (CATALYST = Chronic Autoimmune Thyroiditis quality of Life Selenium Trial) som nærmer sig sin afslutning i sommeren 2022, vil kunne kaste lidt lys over effekten af selengærtilskud versus placebo på livskvaliteten for patienter med kronisk autoimmun thyroiditis [Winther 2014] .

Forskere har givet 200 mkg selenberiget gær eller matchende placebotabletter dagligt i 12 måneder. De har evalueret skjoldbruskkirtel-relateret livskvalitet ved hjælp af Thyroid Patient-Reported Outcome (ThyPRO) spørgeskemaet. De har også målt serum-thyroidperoxidase-antistofkoncentration, serum-triiodothyronin/thyroxin-forhold, levothyroxindosis, bivirkninger samt alvorlige bivirkninger og hændelser.

Offentliggørelse af data fra undersøgelsen forventes i slutningen af 2022.

RESUMÉ OG KONKLUSION: patienter med HASHIMOTOS SYGDOM har gavn af selentilskud
  • Selen er et spormineral, der er essentielt for menneskers sundhed, med antioxidante og anti-inflammatoriske virkninger samt gavnlige virkninger på skjoldbruskkirtelhormon-stofskiftet
  • Selengærtilskud er blevet forbundet med reduktioner i skjoldbruskkirtlens autoantistoffer og niveauet af thyreoideastimulerende hormon hos patienter med Hashimotos sygdom.
  • Selentilskud kan gavne patienter med Hashimotos sygdom med lav selenstatus og kan forhindre dysfunktion af skjoldbruskkirtlen i sygdomsforløbet.
Kilder

Aaseth, JO. Private communications. 3 June 2022.

Hu Y, Feng W, Chen H, Shi H, Jiang L, Zheng X, Liu X, Zhang W, Ge Y, Liu Y, Cui D. Effect of selenium on thyroid autoimmunity and regulatory T cells in patients with Hashimoto’s thyroiditis: A prospective randomized-controlled trial. Clin Transl Sci. 2021 Jul;14(4):1390-1402.

Kryczyk-Kozioł J, Zagrodzki P, Prochownik E, Błażewska-Gruszczyk A, Słowiaczek M, Sun Q, Schomburg L, Ochab E, Bartyzel M. Positive effects of selenium supplementation in women with newly diagnosed Hashimoto’s thyroiditis in an area with low selenium status. Int J Clin Pract. 2021 Sep;75(9):e14484.

Sun Q, Mehl S, Renko K, Seemann P, Görlich CL, Hackler J, Minich WB, Kahaly GJ, Schomburg L. Natural Autoimmunity to Selenoprotein P Impairs Selenium Transport in Hashimoto’s Thyroiditis. Int J Mol Sci. 2021 Dec 3;22(23):13088.

Toulis KA, Anastasilakis AD, Tzellos TG, Goulis DG, Kouvelas D. Selenium supplementation in the treatment of Hashimoto’s thyroiditis: a systematic review and a meta-analysis. Thyroid. 2010 Oct;20(10):1163-73.

Wang LF, Sun RX, Li CF, Wang XH. The effects of selenium supplementation on antibody titres in patients with Hashimoto’s thyroiditis. Endokrynol Pol. 2021;72(6):666-667.

Winther KH, Bonnema SJ, Cold F, Debrabant B, Nybo M, Cold S, Hegedüs L. Does selenium supplementation affect thyroid function? Results from a randomized, controlled, double-blinded trial in a Danish population. Eur J Endocrinol. 2015 Jun;172(6):657-67.

Winther KH, Watt T, Bjørner JB, Cramon P, Feldt-Rasmussen U, Gluud C, Gram J, Groenvold M, Hegedüs L, Knudsen N, Rasmussen ÅK, Bonnema SJ. The chronic autoimmune thyroiditis quality of life selenium trial (CATALYST): study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2014 Apr 9;15:115.

Informationerne i denne artikel er ikke ment som lægehjælp og bør ikke fortolkes som sådan.

Posted on

Selentilskud og autoimmun thyreoiditis

Autoimmun thyreoiditis er samlebetegnelsen for forskellige typer af thyreoiditis, hvor immunsystemet fejlagtigt angriber skjoldbruskkirtlen.

Oversigt over endokrine kirtler
Skjoldbruskkirtlen er den sommerfugle-formede endokrine kirtel i den nederste del af halsen. Den spiller en væsentlig rolle i reguleringen af vores basale stofskifte.

Resultatet er ofte hypo-thyroidisme, en utilstrækkelig funktion af skjoldbruskkirtlen.

De to hovedtyper af hypo-thyroidisme er Hashimotos sygdom og atrofisk Thyreoiditis.

Thyreoiditis er den medicinske betegnelse for inflammation i skjoldbruskkirtlen.

Forstyrrelser i immunsystemet kan også forårsage en overaktiv skjoldbruskkirtel, kaldet hyper-thyroidisme; Graves sygdom er den mest almindelige form.

SELENtilskud FOR AT FOREBYGGE for lavt stofskifte (hypotyroidisme)

I en oversigtsartikel fra 2021 hævder Filipowicz et al, at mange europæiske endokrinologer ordinerer selentilskud til patienter med autoimmun thyreoiditis.

For eksempel har en undersøgelse fra 2016 blandt 815 læger (91 % endokrinologer) vist, at næsten 80 % af de adspurgte læger ordinerer selentilskud til patienter med autoimmun thyreoiditis. Begrundelsen for selentilskuddet er forsinkelsen af hypotyroidismen eller et fald i skjoldbruskkirtel-antistoffer [Filipowicz 2021].

40 % af de adspurgte læger ordinerer selentilskud til kvinder med autoimmun thyroiditis, der er gravide eller bliver gravide. Rationalet i disse tilfælde af graviditet er forebyggelse af postpartum thyreoiditis* [Filipowicz 2021].

* betændelse i skjoldbruskkirtlen, der kan dukke op to til seks måneder efter fødslen.

Den foretrukne dosis i alle grupper er 100-200 mkg/dag [Filipowicz 2021].

Filipowicz et al [2021] anbefaler organiske selentilskud frem for uorganiske former. De anbefaler især et patenteret dansk produkt, SelenoPrecise®, som indeholder organisk selengær med 100 mcg selen per tablet hvor 66% af selenindholdet er selenomethionin og som indeholder mere end 20 andre organiske selenforbindelser og mindre end 1% af uorganiske selenformer). Det har en en høj biotilgængelighed på 88,7 % [Bügel 2008].

Den Europæiske Fødevaresikkerhedsautoritet (EFSA) har vurderet dette produkt og konkluderer, at produktet er tilstrækkeligt velkarakteriseret med hensyn til selenindhold og arten af selenforbindelser indeholdt i det. Desuden har EFSA konkluderet, at brugen af selenberiget gær som en kilde til selen, når den anvendes i fødevarer (inklusive kosttilskud) til den generelle befolkning, ikke giver anledning til sikkerhedsproblemer ved de foreslåede indtagsniveauer [EFSA 2008].

LAVT SELENINDTAG I EUROPA

I Europa er selentilskud ofte nødvendigt, fordi selenindtaget fra kosten i store dele af Europa er for lavt til, at borgerne i europæiske lande kan opnå en optimal plasma/serum selenkoncentration på 120-125 mkg/l, som er den koncentration, der er forbundet med maksimal aktivitet af selenoproteiner og en tilstrækkelig selenlagring [Filipowicz 2021].

U-FORMET FORHOLD MELLEM SELENIUMSTATUS OG SUNDHEDSEFFEKTER

Ifølge professor Margaret P. Rayman, University of Surrey, Storbritannien, er det kun personer med lav selenstatus, der er kandidater til selentilskud. Prof. Raymans U-formede graf viser, at sygdomsrisikoen vil være høj, når selenstatus er lav, og så vil anbefalingen være at øge selenindtaget i kosten. Dog vil sygdomsrisikoen være lav, når personens selenstatus er optimal (ved serum/plasmakoncentrationer på 125 mkg/l). Her vil anbefalingen være ikke at tage tilskud [Winther 2020, figur 3].

Med hensyn til en mulig sammenhæng mellem selenstatus og risikoen for at udvikle type 2-diabetes har Winther et al [2020] følgende pointer:

  • Data fra observationsstudier (som ikke kan vise en årsag-virkning sammenhæng) synes at vise en sammenhæng mellem et højt selenniveau i blodet og type-2 diabetes, hvorimod data fra randomiserede kontrollerede forsøg viser, at der ikke er en større risiko for at udvikle type-2 diabetes hos personer, der tager selentilskud, end der er hos personer, der tager placebotilskud.
  • Det er ikke klart, hvorfor evidensen fra observationsstudier og fra interventionsstudier adskiller sig.

Professor Lutz Schomburg, Berlin, Tyskland, har foreslået, at diabetes og insulinresistens fører til øget dannelse af selenoprotein P, den primære transportør af selen i blodet, og forklarer dermed sammenhængen mellem høje selenniveauer i blodet og forekomsten af type-2 diabetes . I denne teori øger en højere selenstatus ikke diabetesrisikoen, men diabetes forårsager snarere en øget dannelse af selenoprotein P og højere selenkoncentrationer i blodet [Schomburg 2020].

Ved normale ikke-diabetiske tilstande hæmmer insulin dannelse og udskillelse af selenoprotein P; ved tilstande med insulinresistens nedsættes denne hæmning, hvilket får niveauet af selenoprotein og selenniveauet i blodet til at stige [Schomburg 2020].

AUTOIMMUN Thyreoiditis, OXIDATIV STRESS OG SELEN

I deres oversigtsartikel udtaler Winther, Rayman og Bonnema [2020], at oxidativ stress – skade forårsaget af et overskud af skadelige frie radikaler i forhold til antioxidanter – har været impliceret i udviklingen af autoimmun thyreoiditis. Derfor kan antioxidantaktiviteten af sådanne selenoproteiner som glutathionperoxidaserne og thioredoxinreduktaserne forklare fordelen ved at bruge selentilskud som en terapi for sygdommen [Winther 2020].

Filipowicz et al [2021] foreslår, at en gavnlig effekt af selentilskud kan være effekten på immunsystemet og på oxidativ stress i særdeleshed. De bemærker, at selen er effektivt til at reducere a-TPO-niveauet hos patienter med hypothyroidisme forårsaget af autoimmun thyreoiditis.

Bemærk: a-TPO-niveauet refererer til niveauet af thyroidperoxidase (TPO)-antistoffer i blodet. Thyroidperoxidase er et enzym, der normalt findes i skjoldbruskkirtlen. Det spiller en vigtig rolle i produktionen af skjoldbrusk-kirtelhormoner. Hvis en TPO-test påviser antistoffer mod TPO i blodet, er det en indikation af en autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom.

AUTOIMMUN skjoldbruskkirtelbetændelse, hyper-thyroidisme og selen

Autoimmun thyreoiditis er også forbundet med hyperthyroidisme, som er overproduktion af thyreoideahormonerne. Graves sygdom er den vigtigste årsag til hyperthyroidisme.

Forskellige epidemiologiske undersøgelser har vist en sammenhæng mellem den øgede risiko for Graves’ sygdom, en forstyrrelse i immunsystemet, der resulterer i hyperthyroidisme, overproduktion af skjoldbruskkirtelhormoner og lav selenstatus. Hos patienter med Graves sygdom kan selentilskud resultere i en hurtigere remission af hyperthyroidismen og i en forbedret livskvalitet [Winther 2020].

Mere information om effekten af selentilskud på livskvaliteten hos patienter med autoimmun thyroiditis vil kunne komme med data fra CATALYST-studiet, som forventedes afsluttet i december 2021 [Filipowicz 2021]. CATALYST-studiet var designet til at evaluere i hvilket omfang et dagligt tilskud med 200 mkg selen fra SelenoPrecise® i 12 måneder ville forbedre patienternes livskvalitet [Winther 2014].

RESUMÉ: SELENSTATUS OG AUTOIMMUN thyreoiditis

Litteraturgennemgangen udført af Filipowicz et al [2021] viser, at brugen af selentilskud til at forebygge eller forsinke autoimmun thyreoiditis understøttes af daglig klinisk praksis. Forfatterne foreslår, at selentilskud skal tilpasses den specifikke befolknings profil uanset om det er børn, voksne, mænd, kvinder, gravide eller ikke-gravide. Der skal lægges særlig vægt på tilgængeligheden af selen i den lokale og regionale kost og til spørgsmålet om, hvorvidt patienten har autoimmun thyreoiditis eller ikke-autoimmun thyreoiditis.

Forfatterne understreger, at især gravide kvinder og gravide fra områder med et lavt indhold af jod og selen kan være gode kandidater til selen-tilskud. Selentilskud til gravide kvinder kan forhindre udviklingen af selenmangel, postpartum thyroiditis, forhøjet blodtryk og dårlige neonatale forløb [Filipowicz 2021].

Kilder

Bügel S, Larsen EH, Sloth JJ, et al. Absorption, excretion, and retention of selenium from a high selenium yeast in men with a high intake of selenium. Food Nutr Res. 2008;52:10.3402/fnr.v52i0.1642.

EFSA Panel of Food Additives. Selenium-enriched yeast as a source for selenium added for nutritional purposes in foods for particular nutritional uses and foods (including food supplements) for the general population. 2008;766:1-42.

Filipowicz D, Majewska K, Kalantarova A, Szczepanek-Parulska E, Ruchała M. The rationale for selenium supplementation in patients with autoimmune thyroiditis, according to the current state of knowledge. Endokrynol Pol. 2021;72(2):153-162.

Schomburg L. The other view: the trace element selenium as a micronutrient in thyroid disease, diabetes, and beyond. Hormones (Athens). 2020 Mar;19(1):15-24.

Winther KH, Rayman MP, Bonnema SJ, et al. Selenium in thyroid disorders – essential knowledge for clinicians. Nat Rev Endocrinol. 2020; 16(3):165–176.

Winther KH, Watt T, Bjørner JB, et al. The chronic autoimmune thyroiditis
quality of life selenium trial (CATALYST): study protocol for a randomized
controlled trial. Trials. 2014;15:115.

Informationerne i denne artikel er ikke ment som lægehjælp og bør ikke fortolkes som sådan.

Posted on

Selen og patienter med autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom

Det er nødvendigt med en tilstrækkelig selenstatus for en sund skjoldbruskkirtel.

En kvindes hals
Selenholdige lægemidler er effektive til behandling af patienter med autoimmune sygdomme i skjoldbruskkirtlen [Zuo 2021].
Zuo og kolleger [2021] har undersøgt selenstatus og virkningerne af selentilskud hos patienter med autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom.

De analyserede data fra 17 tidsskrift-artikler baseret på undersøgelser af 1.911 forsøgspersoner. Deres metaanalyse-resultater viste følgende statistisk signifikante sammenhænge:

  • Niveauet af serumfri trijodothyronin (FT3) hos patienter blev reduceret efter tilskud af selen sammenlignet med placebobehandling.
  • Niveauet af serumfri thyroxin (FT4) og niveauet af anti-thyroid-peroxidase-antistof (TPOAb) blev reduceret efter tilskud af selen sammenlignet med placebobehandling.
  • Niveauet af anti-skjoldbruskkirtelperoxidase-antistof (TPOAb) blev nedsat efter tilskud af selen sammenlignet med placebobehandling.

Imidlertid var niveauet af skjoldbruskkirtelstimulerende hormon (TSH)
og anti-thyroglobulin-antistofniveauer (TGAb) ikke signifikant forskellig mellem selenbehandlingsgruppen og kontrolgruppen.

Forskerne konkluderede, at selenholdige lægemidler var effektive til behandling af patienter med autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom og at de medførte stærkt reducerede niveauer af frit trijodothyronin, frit thyroxin og anti-thyroid peroxidase-antistof hos disse patienter.

Deres fund tyder på, at seleniveauet har en betydelig effekt på patienter med autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom, og at selenstilskud bør overvejes til disse patienter.

Hvad er autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom?

Autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom er beskrevet som en organspecifik
autoimmun tilstand forårsaget af immundysfunktion i kroppen, hvor T-lymfocytter aktiveres, og B-lymfocytter begynder at producere et stort antal antistoffer mod skjoldbruskkirtelens egne antigener. Resultatet er stofskifteforstyrrelser i skjoldbruskkirtlen og autoimmun skjoldbruskkirtelskade [Zuo 2021].

Der er en høj forekomst af autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom. Den er mere almindelig hos kvindelige patienter. Den kan vise sig som Graves sygdom, andre former for for høj skjoldbruskkirtel-aktivitet, Hashimotos sygdom eller anden subklinisk dysfunktion af skjoldbruskkirtlen [Zuo 2021].

Kliniske markører for autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom er forhøjede niveauer af anti-thyroglobulin-antistof og forhøjede niveauer af anti-thyroidperoxidase-antistof [Zuo 2021].

Selens betydning for skjoldbruskkirtelfunktion

Selenindholdet i skjoldbruskkirtlen er højere end i noget andet organ undtagen i leveren og nyrerne. Selen er nødvendig for at regulere niveauet af skjoldbruskkirtel-antistoffer hos patienter med autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom. Det er også nødvendigt til dannelse af skjoldbruskkirtelhormoner i kroppen [Zuo 2021].

Undersøgelser har vist, at selentilskud kan forbedre reguleringen af serumniveauer af TSH-skjoldbruskkirtelstimulerende hormon, FT3-trijodothyronin, FT4-thyroxin, TGAb-antithyroglobulin-antistof og TPOAb-anti-thyroidperoxidase-antistof [Zuo 2021].

Længe ventede selen- og skjoldbruskkirtelundersøgelser

Mens dette skrives (juli 2021) venter vi stadig på offentliggørelse af resultaterne fra to vigtige undersøgelser, der gennemføres i Danmark:

  • Undersøgelsen: The Chronic Autoimmune Thyroiditis Quality of Life Selenium Trial (CATALYST-undersøgelsen) [Winther 2014]
  • Undersøgelsen:The Graves ’Disease Selenium Supplementation Trial (GRASS-undersøgelsen) [Ventura 2017]

Vi vil opsummere resultaterne af disse undersøgelser på selenmangel.dk, så snart de offentliggjorte resultater er tilgængelige.

Kernepunkter: Selenstatus og autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom

Metaanalysen viste, at selen-tilskud og en højere serum-selenstatus er forbundet med reduktioner i serum-koncentrationerne af FT3-trijodothyronin, FT4-thyroxin og TPOAb-anti-skjoldbruskkirtel-peroxidase-antistof [Zuo 2021].

Hvilken form for selenstilskud skal du tage? En sammenlignende undersøgelse fra 2014 har vist, at selen fra et selengærpræparat er effektivt til at reducere niveauet af biomarkører for oxidativt stress, mens lignende doser af ren selenomethionin ikke er [Richie 2014].

Hvilket niveau af serum-selen er bedst? Professor Margaret Rayman angiver i en oversigtsartikel fra 2020, at et serum-/plasma-selenområde mellem 90 mkg/l og 130 mkg/l er mest gavnligt for et godt helbred.

Kilder

Rayman MP. Selenium intake, status, and health: a complex relationship. Hormones (Athens). 2020 Mar;19(1):9-14.

Richie JP Jr, Das A, Calcagnotto AM, Sinha R, Neidig W, Liao J, Lengerich EJ, Berg A, Hartman TJ, Ciccarella A, Baker A, Kaag MG, Goodin S, DiPaola RS, El-Bayoumy K. Comparative effects of two different forms of selenium on oxidative stress biomarkers in healthy men: a randomized clinical trial. Cancer Prev Res (Phila). 2014 Aug;7(8):796-804.

Ventura M, Melo M & Carrilho F. (2017). Selenium and thyroid disease: from pathophysiology to treatment. Int J Endocrinol; Article ID 1297658.

Winther KH, Watt T, Bjorner JB & Cramon P. (2014). The chronic autoimmune thyroiditis quality of life selenium trial (CATALYST): study protocol for a randomized controlled trial. Trials; 15: 115.

Zuo Y, Li Y, Gu X, Lei Z. The correlation between selenium levels and autoimmune thyroid disease: a systematic review and meta-analysis. Ann Palliat Med. 2021 Apr;10(4):4398-4408.

Informationerne i denne artikel er ikke ment som lægehjælp og bør ikke fortolkes som sådan.

Posted on

Selen til forebyggelse og behandling af skjoldbruskkirtelsygdomme

Skjoldbruskkirtlens placering i halsen
Skjoldbruskkirtlen er en endokrin kirtel foran på halsen lige under Adamsæblet. Den består af to lapper forbundet med isthmus, et tværgående strøg af skjoldbrusk-kirtelvæv. Selenmangel og en suboptimal aktivitet af selenoproteiner kan være en faktor i autoimmune skjold-bruskkirtelsygdomme. https://commons.wikimedia.org.

Et resume fra 2017 af forskningslitteraturen understøtter ideen om, at der er behov for optimale seleniveauer til antioxidant-beskyttelse mod skadelige frie radikaler i skjoldbruskkirtlen og til en normal omsætning af skjoldbruskkirtel-hormoner [Ventura 2017].

En gennemgang af forskningslitteraturen fra 2018 viser, at selentilskud kan reducere antistofniveauet af anti-thyroperoxidase og er knyttet til forbedrede ultralydbilleder af skjoldbruskkirtlen – placering, størrelse og antal knuder. Derudover er selentilskud forbundet med forbedrede symptomer og en forbedret livskvalitet hos patienter med Graves orbitopati [Santos 2018].

Bemærk:  Et for højt niveau af anti-thyroperoxidase (> 500 IE / ml) er forbundet med en øget risiko for hypothyreoidisme i autoimmun thyroiditis, som er den mest almindelige form for lidelse i skjoldbruskkirtlen [Ehlers 2016].

Bemærk: Graves orbitopati (også kaldet Thyroidea Associeret Oftalmopati) er sygdom i knoglehulrum og væv omkring øjet. Det kan forekomme hos op til 50% af patienter med Graves sygdom, som er en autoimmun sygdom, der er den mest almindelige årsag til for højt stofskifte (hyperthyreoidisme).

Lav selenstatus og autoimmune skjoldbruskkirtelsygdomme

Autoimmune sygdomme i skjoldbruskkirtlen påvirker ca. 2% af verdens befolkning, kvinder mere end mænd. Santos et al [2018] anfører, at Graves’ sygdom (Basedows sygdom) og Hashimoto Thyroiditis (for lavt stofskifte) er de mest almindelige former for autoimmune skjoldbruskkirtelsygdomme. Hashimotos sygdom er cirka ti gange mere almindelig end Graves’ sygdom.

Der er rapporteret om lave plasma- og serumkoncentrationer (under 70 mikrogram per liter) hos patienter med autoimmune skjoldbruskkirtelsygdomme. Selentilskud menes at ændre det inflammatoriske respons og immunresponset hos patienter med autoimmun thyroiditis [Santos 2018].

Selen, selenoproteiner og autoimmun thyroiditis

Selen er en nøglekomponent i skjoldbruskkirtlens hormonstofskifte. Skjoldbruskkirtlen har den højeste koncentration af selen i alle væv (0,2-2,0 mikrogram pr. Gram) [Rayman 2012; Ventura 2017].

Selen findes sjældent i sin elementære form i kroppen. I stedet indgår det som en del af den 21. aminosyre, selenocystein, i 25 kendte selenoproteiner. Selens biologiske funktioner finder primært sted via effekten disse selenoproteiner.

De fleste af selenoproteinerne bliver udtrykt i skjoldbruskkirtlen [Santos 2018]. Af særlig interesse er seleno-enzymerne:

  • Iodothyronin deiodinase type 1 og type 2 = katalysatorer til omdannelse af det inaktive forstadie thyroxin (T4) til det aktive skjoldbruskkirtelhormon triiodothyronin (T3)
  • Thioredoxin-reduktaser = antioxidanter, der beskytter skjoldbruskkirtlen mod oxidativ skade og regulerer redox-status i skjoldbruskkirtlen
  • Glutathionperoxidase 1 = antioxidantbeskyttelse mod oxidativ stress
  • Glutathionperoxidase 3 = antiinflammatorisk virkning
  • Selenoprotein P = selentransport og antioxidantforsvar’

Igangværende kliniske studier om skjoldbruskkirtelsygdomme og selen

Mens dette skrives (marts 2020) er der to igangværende randomiserede kontrollerede kliniske undersøgelser, der er designet til at besvare spørgsmål om effektiviteten af selentilskud ved skjoldbruskkirtelidelser.

CATALYST Studiet = “The Chronic Autoimmune Thyroiditis Quality of Life Selenium Trial” (Undersøgelsen af selen og livskvalitet ved kronisk autoimmun skjoldbruskkirtel-sygdom)

472 patienter med autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom, der behandles med levothyroxin, får 200 mikrogram selen fra selengær eller placebo dagligt i 12 måneder.

Undersøgelsens primære mål er at bestemme omfanget af selentilskuds effekt på patienternes livskvalitet. De sekundære mål er at evaluere effekten af selentilskud på doseringen af levothyroxin, på serum T3/T4-forholdet, på serum-anti-thyroperoxidase-antistofniveauet, på bio-markører for immunologisk samt på oxidativ stress [Winther 2014].

GRASS-undersøgelsen = “The Graves ‘Disease Selenium Supplementation Trial” (Selentilskuds-undersøgelsen af Graves’ sygdom)

492 patienter med for højt stofskifte på grund af Graves’ sygdom, der behandles med stofskiftemedicin, får 200 mikrogram selen fra selengær eller placebo dagligt i 24 – 30 måneder. Formålet med undersøgelsen er at se, om selentilskuddet fører til et fald i tilfælde hvor stofskiftemedicinen ikke virker, til hurtigere bedring af sygdommen og til en forbedret livskvalitet [Ventura 2017].

Konklusion: Selenstatus og skjoldbruskkirtelfunktion

Opretholdelse af en dækkende selenstatus fra mad og kosttilskud er nødvendigt for den generelle helbredstilstand samt for at forhindre skjoldbruskkirtellidelser [Ventura 2017].

Flere undersøgelser har vist en signifikant reduktion i dødelighedsrisikoen forbundet med et serumselen-indhold på omkring 135 mikrogram per liter [Hurst 2010].

Grafen over forholdet mellem selenstatus, helbred og sygdom er muligvis U-formet og noget bred i bunden af U-kurven fra 100 til 170 mikrogram pr. Liter [Rayman 2012, figur 3].

Selentilskud kan være nyttigt hos patienter med Hashimotos sygdom (hypothyreoidisme) [Ventura 2017].

Selentilskud synes at være gavnligt hos patienter med milde til moderate tilfælde af Graves’orbitopati [Ventura 2017].

Igangværende forsøg (CATALYST-undersøgelsen og GRASS-undersøgelsen) vil evaluere fordelene ved at bruge selengær til patienter med skjoldbruskkirtelsygdomme [Ventura 2017].

Tilskud med selengær har vist sig at reducere niveauerne af biomarkører for oxidativ stress; selenmethionintilskud i samme størrelsesorden gjorde ikke. Denne konklusion antyder, at det er andre selenholdige forbindelser end selenmethionin der skal forklare reduktionen i oxidativ stress [Richie 2014].

Kilder

Ehlers M, Jordan AL, Feldkamp J, Fritzen R, Quadbeck B, Haase M, Allelein S, Schmid C & Schott M. (2016). Anti-Thyroperoxidase antibody levels > 500 IU/ml indicate a moderately increased risk for developing hypothyroidism in autoimmune thyroiditis. Horm Metab Res.; 48(10):623-629. [PubMed]

Hurst R, Armah CN, Dainty JR & Hart DJ. (2010). Establishing optimal selenium status: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Clin Nutr; 91: 923-31. [PubMed]

Rayman MP. (2012). Selenium and human health. Lancet; 379(9822): 1256-68. [PubMed]

Richie JP, Das A, Calcagnotto AM, Sinha R & El-Bayoumy K. (2014). Comparative effects of two different forms of selenium on oxidative stress biomarkers in healthy men: A randomized clinical trial. Cancer Prev Res (Phila); 7(8): 796-804. [PubMed]

Santos LR, Neves C, Melo M & Soares P. (2018). Selenium and selenoproteins in immune mediated thyroid disorders. Diagnostics (Basel); 8: 70-82. [PubMed]

Ventura M, Melo M & Carrilho F. (2017). Selenium and thyroid disease: from pathophysiology to treatment. Int J Endocrinol; Article ID 1297658. [PubMed]

Winther KH, Watt T, Bjorner JB & Cramon P. (2014). The chronic autoimmune thyroiditis quality of life selenium trial (CATALYST): study protocol for a randomized controlled trial. Trials; 15: 115. [PubMed]

Informationerne i denne artikel er ikke ment som lægehjælp og bør ikke fortolkes som sådan.

Posted on

Selentilskud og Graves sygdom

Læge undersøger patient
Lav selenstatus er forbundet med øget risiko for Graves sygdom (også kaldet Basedows sygdom). Graves sygdom er en autoimmun sygdom i skjoldbruskkirtlen. Det er den mest almindelige årsag til hypertyreoidisme (for højt stofskifte). Den resulterer ofte i en forstørret skjoldbruskkirtel.

En meta-analyse fra 2018 af randomiserede kontrollerede forsøg viser, at selentilskud som adjuvant behandling kan forbedre genoprettelsen af en normal skjoldbruskkirtelfunktion hos patienter med Graves sygdom [Zheng].

Graves sygdom er den mest almindelige årsag til hypertyreoidisme hos voksne. Den er kendetegnet ved subnormale serum-TSH-niveauer og øgede serumniveauer af frit thyroxin (FT4) og / eller triiodothyronin (T3). Det basale stofskifte hos patienter med Graves sygdom øges; resultatet er en stigning i produktionen af skadelige frie radikaler og reaktive iltforbindelser [Zheng].

Intracellulære antioxidantenszymer, såsom superoxid-dismutase (SOD), glutathionreduktase og glutathionperoxidase (GPx) beskytter mod celleskader forårsaget af oxidativ stress.

Selen er essentielt for en normal funktion af skjoldbruskkirtlens hormoner

Kun meget lidt selen fra selentilskud findes i kroppen i sin elementære form. Noget af selenet indbygges i aminosyren selenocystein. Selenocystein bliver til gengæld en bestanddel af 25 kendte selenoproteiner, hvoraf den ene er glutathionperoxidase.

Glutathionperoxidase er navnet på en familie af otte forskellige glutathionperoxidase-selenoenzymer. Glutathionperoxidaseenzymer katalyserer nedbrydningen af hydrogenperoxid og lipidhydroperoxid, som begge er forøget hps personer med Graves sygdom.

Selen og autoimmun thyroiditis

Selenoproteiner vides at spille en uerstattelig rolle i autoimmune processer i skjoldbruskkirtlen [Zheng]:

Selentilskud og Graves sygdom: Meta-analyse

Forskerne analyserede resultaterne af ni randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede forsøg, der inkluderede 736 deltagere [Zheng].

  • De sammenlagte data viste, at kombinationen af ​​selentilskud med den konventionelle medicin mod en overaktiv skjoldbruskkirtel sammenlignet med kontrolgruppen var forbundet med et signifikant fald i FT3 efter 3 måneder (to studier) og efter 6 måneder (fire studier), men ikke ved 9 måneder (tre studier) [Zheng]
  • De samlede data om FT4-niveauer i de ni forsøg (736 deltagere) viste et markant fald i FT4-niveauet hos deltagere i gruppen der fik adjuvant behandling sammenlignet med kontrolgruppen efter 3 måneder (to studier) og efter 6 måneder (fire studier) men ikke efter 9 måneder (tre studier) [Zheng].
  • I syv af forsøgene, der involverede 651 deltagere, var den adjuvante selenbehandling forbundet med en signifikant stigning i TSH-niveauer efter 6 måneder (tre studier) sammenlignet med kontrolgruppen, men ikke efter 3 måneder (et studie) eller efter 9 måneder (tre studier) [Zheng].
  • I seks studier med 736 deltagere havde gruppen der fik adjuvant selenbehandling et markant fald i TRAb-niveauer efter 6 måneder (tre studier), men ikke efter 9 måneder (tre studier) sammenlignet med kontrolgruppen [Zheng].

Hvorfor effekt af selen efter 6 måneder, men ikke 9 måneder?

Metaanalysen viste klinisk vigtige og statistisk signifikante effekter af kombineret selen- og konventionel skjoldbruskkirtelmedicin på FT4-, FT3-, TSH- og TRAb-niveauerne hos patienter med Graves sygdom efter 3 måneder og 6 måneders adjuvant tilskud.

Hvorfor var 9 måneder med adjuvant selentilskud tilsyneladende ikke mere effektiv til at kontrollere Graves sygdom end konventionel skjoldbruskkirtelmedicin taget alene?

U-formet kurve af selens effekt

Forskerne antyder, at den positive virkning af adjuvant selentilskud efter 6 måneder og den neutrale virkning efter 9 måneder kan relateres til det, der kaldes den U-formede teori om selenniveau i kroppen.

Professor Margaret P. Rayman indikerer i figur 2 i sin oversigtsartikel fra 2019 med titlen “Selenium intake, status, and health: a complex relationship”, at den optimale serum-selenstatus for godt helbred er omkring 125 mikrogram per liter [Rayman].

Ved serumniveauer der er meget lavere end dette, særligt fra 85 mikrogram per liter eller lavere, er der øget risiko for autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom, dårligere immunrespons, øget dødelighed osv. [Rayman].

Tilsvarende ved serumniveauer betydeligt over 125 mikrogram per liter – Professor Rayman specificerer ikke en øvre tærskel – er der formodentlig også øgede sundhedsrisici [Rayman].

I tilfælde med adjuvant selentilskud til patienter med Graves sygdom kan det være, at selen-tilskuddet i løbet af de første seks måneder opbygger patienternes serumstatus i en grad, der giver en gavnlig virkning.

Derefter kan det i de følgende tre måneder til ni måneder med selentilskud være, at selenindholdet i serum stiger til det punkt, hvor virkningen begynder at flade ud. På dette tidspunkt er der ikke længere en signifikant forskel mellem virkningen af konventionel skjoldbruskkirtelmedicin alene og effekten af selentilskud sammen med konventionel skjoldbruskkirtelmedicin.

Selentilskud til patienter med Graves sygdom (GRASS-forsøget)

I mellemtiden venter vi på, at GRASS-forsøget med selentilskud til patienter med Graves sygdom afsluttes, og at resultaterne offentliggøres. GRASS-forsøget er en multicenter-randomiseret, dobbeltblind placebo-kontrolleret undersøgelse, hvor forskerne agter at inkludere 492 deltagere, randomisering (1:1) til enten to tabletter med 100 mikrogram selen en gang daglig i en interventionsperiode på 24 til 30 måneder eller to matchende placebo-tabletter en gang daglig [Watt].

Det primære resultat af GRASS-forsøget er andelen af deltagere med mislykket behandling med skjoldbruskkirtelmedicin ved afslutningen af interventionsperioden (24 til 30 måneder) [Watt].

Sekundære resultater er [Watt]:

  • Livskvalitet relateret til skjoldbruskkirtlen det første år efter randomisering
  • Niveauet af thyreoidea-stimulerende hormonreceptor-antistoffer 18 måneder efter randomisering samt ved afslutningen af interventionsperioden (24 til 30 måneder)
  • Symptomer på overaktiv skjoldbruskkirtel det første år efter randomisering
  • Øjensymptomer det første år efter randomisering samt ved afslutningen af interventionsperioden (24 til 30 måneder)
  • Bivirkninger i interventionsperioden
  • Alvorlige bivirkninger i interventionsperioden

Kilder

Fan Y, Xu F, Zhang H, Cao W, Wang K, Chen G, Di H, Cao M & Liu C. (2014). Selenium supplementation for autoimmune thyroiditis: a systematic review and meta-analysis. International Journal of Endocrinology Volume 2014, Article ID 904573. http://dx.doi.org/10.1155/2014/904573

Rayman, MP. (2019). Selenium intake, status, and health: a complex relationship.  Hormones, doi: 10.1007/s42000-019-00125-5. [Epub ahead of print].

Watt, T, Cramon P, […], & Krogh Rasmussen Å. (2013) Selenium supplementation for patients with Graves’ hyperthyroidism (the GRASS trial): study protocol for a randomized controlled trial. Trials; 14: 119.

Wichman J, Winther KH, Bonnema SJ & Hegedüs L (2016). Selenium supplementation significantly reduces thyroid autoantibody levels in patients with chronic autoimmune thyroiditis: a systematic review and meta-analysis,” Thyroid, 26(12):1681–1692.

Zheng H, Wei J, Wang L, Wang Q, Zhao J, Chen S & Wei F. (2018). Effects of selenium supplementation on Graves’ Disease: a systematic review and meta-analysis. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine; Volume 2018, Article ID 3763565. https://doi.org/10.1155/2018/3763565

Informationerne i denne artikel er ikke ment som lægehjælp og bør ikke fortolkes som sådan.