Selenmangel – Page 2 – Selenmangel.dk

En grundlæggende guide til selen

Åben kobbermine — Selen er et biprodukt ved udvinding og raffinering af kobber. Der er ingen steder i verden, hvor man udelukkende udvinder selen. På grund af dets relative knaphed og dens mange anvendelsesmuligheder — industri og landbrug samt ernæringsmæssige — vil selen til kosttilskud helt sikkert blive dyrere i fremtiden, og der kan meget vel opstå mangel på det i fremtiden. Derfor er det vigtigt for os at bruge det klogt og bevare det.

Selen er et vigtigt mikronæringsstof. Det er afgørende for livet for både mennesker og dyr. Kroppen kan ikke danne selen og er derfor afhængig af det selen, vi kan få fra kosten. I mange områder af verden er der for lidt selen i jorden og i fødevarerne, og tilskud er derfor nødvendigt for at opnå optimal sundhed.

Regioner med selenfattig jord
I mange områder af verden er indholdet af selen i jorden er ganske lavt. I store dele af Asien, især Kina og i store dele af Europa og Mellemøsten er der er lave niveauer af selen i jorden.

Planter optager uorganisk selen fra jorden og omdanner det til organisk selen. På den måde kommer selen ind i fødekæden. For eksempel ved køer som spiser græs der indeholder selen, og noget af dette selen havner i kød og mælk fra køerne. Folk spiser kødet og drikker mælken. For lidt selen i jorden betyder således for lidt selen i fødevarerne.

Den finske eksperiment med at tilsætte selen til gødning
I 1985 besluttede den finske regering, at der skulle tilsættes selen til al landbrugsgødning. Baggrunden for denne beslutning var en intens debat, hvor fortalere for selentilsætning præsenterede data om de lave niveauer af selen i den finske befolkning. Selenniveauet hos finske borgere havde nået et så lavt niveau, at sundhedsmyndighederne i Finland var bekymrede over farerne ved selenmangel.

Succesen med selengødningsprojektet i Finland
Tyve år senere, i 2005, udstedte de finske myndigheder en rapport med en opsummering af de første 20 år med selengødning. De nye data viste, at tilsætning af selen til lansbrugsgødning havde været en sikker og effektiv løsning på problemet med det finske folks lave selenstatus. Faktisk viste målingerne af selen i blodprøver, i mælkeprøver og i prøver af kød alle viste en positiv tendens, undtagen inden for økologisk landbrug, hvor brugen af kunstgødning ikke er tilladt.

Ikke nok selen til at kopiere det finske eksperiment
På trods af succesen med det finske eksperiment har ingen andre lande i Europa taget en lignende beslutning. En vigtig årsag er, at selen er et sjældent sporstof, og at der produceres relativt lidt selen hvert år. Ud af den årligt producerede mængde, går hovedparten til industrielle formål.

Der er helt enkelt ikke nok selen til rådighed til at gøde dyrkede marker og græsgange med det i alle selenfattige lande i verden i det omfang, finnerne har gjort. Selen er så forholdsvis sjældent, at vi mennesker har brug for at administrere anvendelsen af det omhyggeligt og bør begynde at opbygge lagre af det til brug for kommende generationer [Haug].

Anbefalet daglig tilførsel af selen fra kosten
I dag er den anbefalede tilførsel af selen fra kosten i USA og Canada og mange lande i Europa fastsat til 55 mikrogram per dag. Det er den daglige mængde som menes at medføre optimal aktivitet af det selen-afhængige antioxidantenzym glutathionperoxidase.

Siden etableringen af denne grænseværdi for indtagelse har selenforskere peget på, at der kan være behov for en højere indtagelse grundet en selenafhængig beskyttelse mod kræft og andre kroniske sygdomme. Det formodede gavnlige niveau af selen i plasma ligger mellem 120 og 170 nanogram per milliliter [Hurst 2010]. Bevismaterialet fra Hurst’ forskning tyder på, at vi har brug for omkring 105 mikrogram per dag for at nå den nedre grænse af dette interval og ca. 155 mikrogram per dag for at nå den øvre grænse af intervallet. Begge indtag er pænt under den øvre tolerable grænse for daglig indtagelse fastsat af den Europæiske Fødevaresikkerhedsautoritet EFSA i februar 2006: 300 mikrogram selen om dagen.

Særlige grupper med risiko for at få for lidt selen
Selv med det anbefalede niveau på 55 mikrogram selen om dagen, kan der være særlige grupper af mennesker med risiko for at få for lidt selen i deres kost. For eksempel vil vegetarer og veganere sandsynligvis være i fare, fordi kød, fisk, og mejeriprodukter er vigtige kilder til selen i kosten.

En anden gruppe der kan være udsat, er den gruppe af mennesker, der er følsomme over for gluten og som derfor undgå kornprodukter. Korn ligger lige under fisk og kød fra pattedyr på listen over vigtige kostkilder til selen.

Ældre mennesker der spiser mindre kan være i fare. Rygere kan have behov for ekstra selen. Også kropsstørrelse og graden af motion kan påvirke den daglige, nødvendige mængde selen.

Selen, selenocystein og selenoproteiner
Selenoproteiner er proteiner i kroppen, der indeholder selenocystein, den 21. aminosyre. Selenocystein er selv afhængig af, at der er selen til rådighed til dets dannelse. Forskere har identificeret 25 selenoproteiner, der spiller en rolle i menneskers sundhed. Disse selenoproteiner har adskillige biologiske funktioner:

fungerer som antioxidanter, der beskytter cellerne og DNA mod oxidativ skade
aktiverer skjoldbruskkirtelhormoner
styrker immunsystemet
beskytter prostata
støtter produktionen af sunde sædceller
bidrager til hjernens udvikling

Selen og selenoprotein P
En af de vigtigste selenoproteiner er selenoprotein P. Det er det mest udbredte selenoprotein i blodplasmaet, som udgør 25 – 50 procent af den samlede mængde selen i plasma. Det er et vigtigt selenoprotein til beskyttelse af prostata. Det er en nyttig bio-markør for menneskers selenniveu, fordi det er mere følsomt overfor lave og mellemstore niveauer af plasmaselen end glutathionperoxidase er [Hurst 2010].

Dansk undersøgelse af mænds selenstatus
I en dansk tværsnitsundersøgelse af 27.000 mænd, viste data, at 80% af mændene havde for lidt selen i blodet til at optimere aktiviteten af selenoprotein P. Undersøgelsen, som blev offentliggjort i British Journal of Nutrition i 2016, havde til formål at se, om et lavt selenniveau udgjorde en sundhedsrisiko for danske mænd. I undersøgelsen blev højere niveauer af plasmaselen og selenoprotein P forbundet med lavere risiko for aggressiv kræft [Outzen].

Lav selenstatus og risiko for prostatakræft
Resultaterne fra den danske undersøgelse svarer til resultaterne fra en tilsvarende undersøgelse foretaget i Holland. I den hollandske undersøgelse viste data, at højere selenniveauer i tånegle var forbundet med betydelige fald i risikoen for fremskreden prostatakræft. Selenniveauet i tånegle anses som en bedre langsigtet markør af selenstatus end plasma- eller serumselen-niveauer [Geybels].

Resumé: Hvad er selen?

Et sjældent og essentielt mikronæringsstof som ikke syntetiseres i kroppen
Selen er et sjældent mikronæringsstof, som vi mennesker ikke selv kan producere, og det er afgørende for et godt helbred. Idet vi ikke kan syntetisere det selv, men behøver det, minder selen om et vitamin. Det har også egenskaber tilfælles med C-vitamin og E-vitamin i den forstand, at det tjener som en vigtig antioxidant via dets deltagelse som komponent i selenoproteiner.

Bruges mest til industrielle formål
Selen er et biprodukt fra udvinding af kobber. Langt den største udnyttelse af jordens selenressourcer går til industriel produktion af elektronik, metal- og glasprodukter. For eksempel anvendes selen til fremstilling af røde glasprodukter. Kun omkring 10% af verdens årlige produktion af selen anvendes til at gøde landbrugsjord. Langt under 10% er til rådighed til brug i kosttilskud.

Ulige fordelt i verden
Den ulige fordeling af selen i verden er et bekymrende problem. Næsten 70% af Jordens selenreserver er koncentreret i fire lande: Chile (25%), Rusland (20%), Peru (13%) og USA (10%), Der er ingen kendte, store reserver nogen steder i Europa . Reserverne af selen er så relativt små, at nogle forskere foreslår, at det nuværende forbrug af selen administreres omhyggeligt, og at der bør oplagres selen til brug for kommende generationer.

En passende indtagelse er nødvendigt for et godt helbred
Forskning har vist, at et tilstrækkeligt indtag af selen er nødvendigt for et godt cellestofskifte, en stærk immunrespons, produktion af sunde sædceller, beskyttelse af cellens DNA-struktur og funktion samt et sundt hår og stærke negle. Nogle epidemiologiske undersøgelser tyder på, at en tilstrækkelig selenstatus er knyttet til forebyggelse af kroniske sygdomme.

Kilder

Geybels, M. S., Verhage, B. J., van Schooten, F. J., Goldbohm, R. A., & van den Brandt, P. A. (2013). Advanced prostate cancer risk in relation to toenail selenium levels. Journal Of The National Cancer Institute, 105(18), 1394-1401.

Haug, A., Graham, R. D., Christophersen, O. A., & Lyons, G. H. (2007). How to use the world’s scarce selenium resources efficiently to increase the selenium concentration in food. Microbial Ecology In Health And Disease, 19(4), 209-228.

Hurst, R., Hooper, L., Norat, T., Lau, R., Aune, D., Greenwood, D. C., & Fairweather-Tait, S. J. (2012). Selenium and prostate cancer: systematic review and meta-analysis. The American Journal Of Clinical Nutrition, 96(1), 111-122.

Hurst, R., Armah, C. N., Dainty, J. R., Hart, D. J., Teucher, B., Goldson, A. J., & Fairweather-Tait, S. J. (2010). Establishing optimal selenium status: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. The American Journal Of Clinical Nutrition, 91(4), 923-931.

Outzen, M., Tjønneland, A., Larsen, E. H., Friis, S., Larsen, S. B., Christensen, J., & Olsen, A. (2016). Selenium status and risk of prostate cancer in a Danish population. The British Journal Of Nutrition, 115(9), 1669-1677.

Oplysningerne i denne artikel er ikke ment som lægehjælp og bør ikke bruges som sådan.

Vores krop kan ikke producere selen

Kviinde ved bogreol — **Forskning i tilskud med selen viser behovet for en passende daglig selenindtagelse og et passende selenniveau i kroppen. Både formuleringen og doseringen af selentilskud er meget vigtige.**

Den daglige selenindtagelse? Vi har behov for dette essentielle sporstof — selen — i vores kost og i vores kosttilskud, fordi vores krop ikke kan fremstille det for os. Forskning udført af Dr. Gerhard N. Schrauzer, Dr. Raymond J. Shamberger og Dr. Douglas V. Frost har vist, at der er et omvendt forhold mellem vores selenstatus og risikoen for at dø af kræft. Dyreforsøg viser også en omvendt korrelation mellem selenstatus og forekomsten af kræft. Observations-undersøgelser viser lavere risiko for forskellige former for kræft med højere selenstatus.

Interventionsstudier af selentilskud og kræft
Kliniske studier i Kina
Store interventionsstudier i Kina, et af de områder i verden med selenfattig jord og selenfattige fødevarer, har vist, at kosttilskud med selen beskytter mod hepatitis B-virus og primær leverkræft [Yu], og at tilskud med en kombination af selen og andre antioxidanter reducerer forekomsten af kræft og dødelighed i en region præget af en høj kræftdødelighed [Blot].

Ernæringsmæssig forebyggelse af kræft (NPC-studiet)
Dr. Larry Clark og hans forskerkollegers forsøg (The Nutritional Prevention of Cancer) har vist, at et længerevarende dagligt tilskud med 200 mikrogram organisk, højtberiget selengær resulterede i signifikante nedsættelser af kræft i prostata, tyktarm og lunger samt af den samlede andel af kræft [Clark].

The Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT-studiet)
I stedet for at forsøge at gentage NPC-studiet ved at anvende det samme organiske, højtberigede selengærpræparat, anvendte forskerne i SELECT-studiet et helt andet selenpræparat, et syntetisk selenomethionin-præparat, og de tilføjede også et E-vitaminpræparat til behandlingen. Tilskud med disse nye præparater var ikke i stand til at give den samme sundhedsmæssige gevinst som NPC-studiet gjorde, og SELECT-studiet blev standset før tid.

Problemet med SELECT-studiet synes at være forårsaget af formuleringen samt undersøgelsen design og ikke af selenindholdet i sig selv (jeg vil uddybe dette emne om selenomethionin versus andre selenformer i kommende artikler på denne website).

Bonellis studie af selen og tilbagevendende adenomer
Det langvarige Bonelli-studie viste, at tilskud i fem år med følgende kosttilskud i væsentlig grad reducerede antallet af patienter med tilbagevendende adenomer (godartede svulster) i tyktarmen:

200 mikrogram selen
30 milligram zink
2 milligram vitamin A
180 milligram vitamin C
30 milligram vitamin E

Tilskuddet, som blev leveret af Pharma Nord, havde en beskyttende virkning der rakte langt ud over studiets fem-årige tilskudsperiode.

Note: Jeg vil skrive mere detaljeret om NPC-studiet, SELECT-studiet og Bonelli-studiet i kommende artikler på denne website.

Interventionsstudie af selen, coenzym Q10 og hjertesygdom
I fire år gav professor Urban Alehagen og hans forskerkolleger ved Linköping Universitet i Sverige en gruppe raske, ældre borgere i alderen 70 – 88 år en daglig kombination af 200 mikrogram selen og 200 milligram Coenzym Q10 eller tilsvarende placebo. De deltagere i studiet der modtog den aktive behandling med selen og coenzym Q10 opnåede en signifikant nedsat risiko for at dø af hjertesygdom opgjort både ved den første opgørelse efter 5,2 år (i gennemsnit) og i en opfølgende undersøgelse 10 år efter studiets start [Alehagen].

Selenafhængige enzymers antioxidantegenskaber
En plausibel forklaring på den beskyttende virkning af selen og coenzym Q10-tilskud mod kræft og hjertesygdomme er baseret på de to stoffers vigtige antioxidant-egenskaber. Selen er en vigtig del af glutationperoxidase-enzymernes antioxidantfunktion samt af andre selenafhængige antioxidant-enzymer, der tjener til at minimere skader på proteiner og DNA i cellerne forårsaget af skadelige frie radikaler såsom hydrogenperoxider og organiske peroxider.

Selens biokemi
Selens biokemi er kompliceret, når det handler om det daglige selenindtag og om selenstatus. For eksempel viste NPC-studiet en betydlige sundhedsgevinst med 200 mikrogram selen dagligt; tilskud med 400 mikrogram selen gjorde imidlertid ikke [Reid]. Det er helt klart, at selentilskuddets form og dosering er vigtig.

Forskellige formuleringer og doseringer af selen
Forskellige former for selen synes at have forskellige virkninger med hensyn til optagelse og oplagring. Det er derfor vanskeligt at specificere præcise formuleringer og præcise doseringer, der vil give og opretholde den ønskede koncentration af selen i blodet [Thomson].

Forskellige kostfaktorer der påvirker selenoptagelse
Enkeltpersoner har en forskellig biokemi. Kosten varierer i sin kemiske sammensætning. Raske mennesker og patienters forskellige karakteristika påvirker optagelse og fastholdelse af selen i kroppen. For eksempel synes der at være stor forskel på den måde rygere og ikke-rygere omsætter selen fra kosten og kosttilskud. Noget kost kan indeholde flere (eller færre) vitaminer og mineraler, der virker synergistisk eller antagonistisk overfor selen. Noget kost kan indeholde andre stoffer der påvirker optagelsen og aktiviteten af selen i kroppen, f.eks.tungmetaller så som kviksølv.

Lav selenstatus og kræftrisiko
Et vigtigt spørgsmål har længe været: Forårsager kræft en lav selenstatus, eller bidrager en lav selenstatus til udviklingen af kræft?

Willett og kolleger lavede en undersøgelse for at minimere muligheden for, at det er kræft, der forårsager det lave selenniveau. De fandt, at den femtedel af patienterne med det laveste selenindhold i blodet havde en risiko for at dø af kræft, der var dobbelt så høj som patienterne i den femtedel med det højeste selenindhold i blodet. En lav selenstatus øger risikoen for at udvikle kræft.

Nødvendige og tilstrækkelige koncentrationer af selen i blodet
På nuværende tidspunkt (2016) rummer vores vidensbase ikke præcise oplysninger om, hvilken mængde selen i blodet der er nødvendig for at opnå følgende resultater:

Optimal aktivitet af glutationperoxidase
Optimal aktivitet af selenoprotein P
Optimal immunfunktion
Optimal beskyttelse mod udviklingen af kræft og hjertesygdom

Biomarkører for tilstrækkelig selenstatus
Forskere i selen er ikke færdige med at undersøge, hvilke biomarkører der er de bedst egnede som markører for et passende selenniveu. Koncentrationen af selen i tånegle og hår er blevet foreslået som bedre langsigtede markører end selenkoncentrationen i plasma. Koncentrationerne af glutathionperoxidase i plasma og blodplader er blevet undersøgt. I nyere tid er en begyndende koncensus begyndt at udvikle sig omkring koncentrationen af selenoprotein P (Sepp) som en egnet markør af selen status.

I en kommende artikel vil jeg gerne præsentere resultaterne fra Hurst-studiet. Forskeren Hurst og kolleger lavede et randomiseret, kontrolleret studie i England, hvor de forsøgte at finde det optimale selenniveau og at relatere dette optimale selenniveau til en optimal selenindtagelse – en vanskelig opgave.

Hvorfor er et optimalt selenniveau afgørende?
Selens biologiske funktioner kommer primært fra dets inkorporering i aminosyren selenocystein, som i sig selv udgør en vigtig komponent i 25 forskellige selenoproteiner. Blandt disse selenoproteiner fortjener følgende biologiske funktioner vores opmærksomhed:

Glutathionperoxidaserne er vigtige antioxidantenzymer
Thioredoxinreduktaser regulerer cellevækst og regenererer andre antioxidanter, ikke mindst coenzym Q10
Iodthyronindeiodinaser regulerer skjoldbruskkirtelens funktion
Selenoprotein P er det selenoprotein der er mest af i plasma. Det fungerer som en antioxidant ud over at udføre andre vigtige biologiske funktioner

Randomiserede, kontrollerede studier har vist, at selentilskud er forbundet med en beskyttende virkning mod udviklingen af kræft og hjertesygdom.

Kilder

Alehagen, U., Aaseth, J., & Johansson, P. (2015). Reduced Cardiovascular Mortality 10 Years after Supplementation with Selenium and Coenzyme Q10 for Four Years: Follow-Up Results of a Prospective Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Trial in Elderly Citizens. Plos One, 10(12), e0141641.

Blot, W.J., Li, J.Y., Taylor, P.R., Guo, W., Dawsey, S., Wang, G.Q., Yang, C.S., Zheng, S.F., Gail, M., Li, G.Y. (1993). Nutrition intervention trials in Linxian, China: supplementation with specific vitamin/mineral combinations, cancer incidence, and disease-specific mortality in the general population. J Natl Cancer Inst, 85(18):1483-92.

Bonelli, L., Puntoni, M., Gatteschi, B., Massa, P., Missale, G., Munizzi, F., & … Bruzzi, P. (2013). Antioxidant supplement and long-term reduction of recurrent adenomas of the large bowel. A double-blind randomized trial. Journal of Gastroenterology, 48(6), 698-705.

Clark LC, Combs GF, Jr., Turnbull BW, et al. Effects of selenium supplementation for cancer prevention in patients with carcinoma of the skin. A randomized controlled trial. Nutritional Prevention of Cancer Study Group. JAMA. 1996;276(24):1957-1963.

Hurst, R., Armah, C.N., Dainty J.R., Hart, D.J., Teucher, B., Goldson, A.J., Broadley, M.R., Motley, A.K., Fairweather-Tait, S.J. (2010). Establishing optimal selenium status: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Clin Nutr, 91(4):923-31.

Reid ME, Duffield-Lillico AJ, Slate E, et al. The nutritional prevention of cancer: 400 μg per day selenium treatment. Nutr Cancer. 2008;60(2):155-163.

Thomson, C.D. (2004). Assessment of requirements for selenium and adequacy of selenium status: a review. Eur J Clin Nutr 58, 391-402.

Willett, W.C., Polk, B.F., & Morris,J.S. (1983). Prediagnostic serum selenium and risk of cancer. Lancet, ii: 130-4.

Yu SY, Zhu YJ, Li WG. Protective role of selenium against hepatitis B virus and primary liver cancer in Qidong. Biol Trace Elem Res. 1997;56(1):117-124.

Ansvarsfraskrivelse: Oplysningerne i denne artikel er ikke ment som lægehjælp og bør ikke bruges som sådan.

Hvordan ved vi, at selentilskud er vigtigt?

virus i flammende bogstaver — Et tilstrækkeligt indtag af selen er nødvendigt for at sikre en optimal funktion af kroppens selenoproteiner. Selenoproteiner yder beskyttelse mod udvikling af kræft og hjertesygdomme; de er vigtige for immunforsvaret; de beskytter mod skader forårsaget af tungmetaller og giftige kemikalier og stråling. Der er endvidere tegn på, at nogle af selenoproteinerne har antivirale egenskaber.

Selen? Et sporstof? Man kunne spørge: Hvordan kan vi vide, at det er vigtigt at få tilstrækkelige mængder selen i kosten og fra kosttilskud?
Det første svar er: Fordi vi kan se, at selenmangel gør folk syge.
Endnu et svar er, at vi nu ved, at selen er en vigtig del af kroppens antioxidantenzymer.
Og på baggrund af resultaterne fra kontrollerede lodtrækningsforsøg ved vi, at selentilskud nedsætter risikoen for kræft og for hjertesygdomme og forbedrer immunforsvaret.
Selen er også meget velegnet til at nedsætte giftvirkningerne fra tungmetaller i kroppen.

Årsag nummer et: Selenmangelsygdomme
Keshans syge
I 1960’erne og 1970’erne døde tusindvis af mennesker af følgerne af en særlig hjertesygdom. De boede i en region i Kina med selenfattig jord og fik derfor også en selenfattig kost. Sygdommen, der fik sit navn fra Keshan-provinsen i den pågældende region i Kina, er karakteriseret ved betændelse i og udvidelse af hjertemusklen og vand i lungerne. Den primære årsag til sygdommen var selenmangel.

Lægeundersøgelser af patienter med Keshans syge har vist, at der også kan være en virusinfektion på spil, og at denne virale infektion kan forværres af selenmanglen, hvorved virkningerne af selenmangel på hjertet bliver endnu værre.

Ifølge opslagsværket “Merck Manual of Diagnosis and Therapy” er den foreskrevne behandling af Keshans syge, selentilskud. For at forebygge Keshans syge er det nødvendigt at berige den selenfattige landbrugsjord med selen og at bruge kosttilskud med selen.

Kashin-Beck sygdom
Kashin-Beck er en anden sygdom, der påvirker mennesker, som bor i verdens selenfattige regioner: I særdeleshed store dele af Kina, Korea, Sibirien og Tibet. Sygdommen er karakteriseret ved, at man i en ung alder udvikler forskellige former for gigt og i de sværeste tilfælde forskellige leddeformiteter.

Undersøgelser der er foretaget i de berørte regioner giver håb om, at selentilskud kan reducere risikoen for Kashin-Beck sygdom, og at længerevarende selentilskud kan føre til opheling af skaderne på knoglevævet.

Årsag nummer to: Selenafhængige antioxidantenzymer
På et tidspunkt efter at biomedicinske forskere var blevet opmærksomme på farerne ved selenmangel, fik de efterhånden stadig mere viden om selens rolle i antioxidantenzymernes funktioner. Forskerne opdagede, at selen er en nødvendig komponent i følgende antioxidantenzymer (antioxidanter er nødvendige for at neutralisere de skadelige frie radikaler, der forårsager oxidativ skade på cellestrukturer, proteiner, lipider og DNA):

Glutathionperoxidase
Thioredoxinreductase
Jodothyronindeiodinase

Alt i alt har selenforskere identificeret 25 selenholdige proteiner (selenoproteiner) i mennesker, og studiet af disse selenoproteiners biologiske funktioner af har vakt stor interesse i dele af det biomedicinske miljø.

Årsag nummer tre: Selen og kræft, hjertesygdomme og immunfunktion
Kræft
Dyreforsøg har vist, at selentilskud kan reducere risikoen for at udvikle kræft. Humane observationsstudier har vist, at lavere plasmaselen er forbundet med en højere risiko for at udvikle kræft [Tinggi]. Store interventionsstudier med mennesker som har brugt selen sammen med andre orale antioxidanttilskud har vist, at tilskud reducerer risikoen for kræft betydeligt. [Clark]

De mekanismer hvormed selentilskud reducerer risikoen for kræft er endnu ikke fuldt belyst. Én teori går ud på, at selentilskuds kræftforebyggende virkninger kommer fra dets rolle i kroppens antioxidantforsvar mod oxidativ skade, især DNA-skader. Andre af selens mulige anticancer-mekanismer, som efterforskes er:

Induceret apoptose (programmeret celledød) af tumorceller
Induceret stop i udviklingen af tumorens cellecyklus
Inducering af cellereparerende aktiviteter
Hæmmet overaktivering af protein kinase C
Regulering af androgen- og estrogenreceptor-ekspression [Tinggi]

Hjertesygdom
Lav plasma- eller serum-selenstatus (<85 mikrogram per liter) er forbundet med en øget risiko for hjertesygdom [Alehagen]. Et dagligt tilskud af selen og Q10 til raske, ældre, svenske borgere i et fireårigt randomiseret, kontrolleret forsøg har vist, at tilskud reducerer risikoen for at dø af hjerte-sygdom, forbedrer hjertefunktionen og reducerer omfanget af hospitalsindlæggelser [Alehagen].

Immunfunktion
Ud over sine antiinflammatoriske og antioxidante egenskaber er selen kendt for at have antivirale virkninger. Selen er knyttet til den øgede aktivitet af forskellige typer af immmunceller: De naturlige dræberceller (NK-celler), makrofager og neutrofiler i det medfødte immunsystem og B-celler og T-celler i det adaptive immunsystem [Rayman].

Selentilskud har vist at kunne forsinke udviklingen af HIV-virus i randomiserede, kontrollerede forsøg [Baum].

Højere selenstatus er forbundet med nedsat risiko for autoimmun sygdom i skjoldbruskkirtlen [Rayman]. Selentilskud har vist sig at kunne sænke niveauet af autoantistoffer rettet mod skjoldbruskkirtlen hos patienter med Hashimotos sygdom hvilket bedrer skjoldbruskkirtlens struktur [Drutel]. Tilskud af selen har også vist sig at hjælpe patienter med Graves sygdom til hurtigere at opnå en normal skjoldbruskkirtelfunktion [Drutel].

Der er ingen kendt, effektiv behandling af Alzheimers sygdom i øjeblikket. En nylig gennemgang (2016) har anskueliggjort, at selentilskud til ældre patienter med mild kognitiv svækkelse modvirker udviklingen af fuldt udviklet Alzheimers sygdom [Aaseth].

Konklusion
I skrivende stund er den bedste forklaring på de gavnlige sundhedsmæssige virkninger af selentilskud i relation til risiko for kræft, hjertesygdom og immunsystemets funktion, at selentilskud hæver blodets selenindhold i en grad der tillader en optimal funktion af de forskellige antioxidantenzymer, herunder selenoprotein SEPP1, som har en antioxidantfunktion foruden andre biologiske funktioner.

Kosten i mange områder af verden indeholder ikke tilstrækkelige mængder selen til at tillade kroppens selenoproteiner i at fungere optimalt. Endvidere, i samme grad som selen i kroppen bruges til at afgifte tungmetaller som kviksølv, cadmium og bly, vil kroppens reserver blive tømt og behøve tilskud for at blive fyldt op igen.

Kilder

Aaseth, J., Alexander, J., Bjørklund, G., Hestad, K., Dusek, P., Roos, P. M., & Alehagen, U. (2016). Treatment strategies in Alzheimer’s disease: a review with focus on selenium supplementation. Biometals: An International Journal On The Role Of Metal Ions In Biology, Biochemistry, And Medicine, 29(5), 827-839.

Alehagen, U., Alexander, J., & Aaseth, J. (2016). Supplementation with Selenium and Coenzyme Q10 Reduces Cardiovascular Mortality in Elderly with Low Selenium Status. A Secondary Analysis of a Randomised Clinical Trial. Plos One, 11(7), e0157541.

Baum, M. K., Campa, A., Lai, S., Sales Martinez, S., Tsalaile, L., Burns, P., & Marlink, R. (2013). Effect of micronutrient supplementation on disease progression in asymptomatic, antiretroviral-naive, HIV-infected adults in Botswana: a randomized clinical trial. Jama, 310(20), 2154-2163.

Clark, L. C., Combs, G. J., Turnbull, B. W., Slate, E. H., Chalker, D. K., Chow, J., & … Taylor, J. R. (1996). Effects of selenium supplementation for cancer prevention in patients with carcinoma of the skin. A randomized controlled trial. Nutritional Prevention of Cancer Study Group. Jama, 276(24), 1957-1963.

Drutel, A., Archambeaud, F., & Caron, P. (2013). Selenium and the thyroid gland: more good news for clinicians. Clinical Endocrinology, 78(2), 155-164.

Rayman, M. P. (2012). Selenium and human health. Lancet (London, England), 379(9822), 1256-1268.

Tinggi, U. (2008). Selenium: its role as antioxidant in human health. Environ Health Prev Med, 13: 102-108.

Ansvarsfraskrivelse: Oplysningerne i denne artikel er ikke ment som lægehjælp og bør ikke bruges som sådan.

Professor Jørgen Clausen: En af de tidlige selenforskere

Professor Jørgen Clausen, mangeårig professor ved Institut for Biologi og Kemi, Roskilde Universitetscenter, var en af de forskere der tidligt lavede kliniske undersøgelser af virkningen af selentilskud. Som sådan kan det være lærerigt at gå tilbage og se på den forskning, som Dr. Clausen og hans kolleger udførte i slutningen af det 20. århundrede.

Professor Clausens selenforskning
Dybest set kan Professor Clausens forskning inddeles i fem forskellige kategorier:

Den helbredsmæssige effekt af selentilskud på ældre plejehjemsbeboere
Den helbredsmæssige effekt af selentilskud på cigaretrygeres sundhed
Den helbredsmæssige effekt af selentilskud på patienter med kroniske neurologiske lidelser
Den helbredsmæssige effekt af selentilskud på giftvirkningerne af blyforgiftning
Den helbredsmæssige effekt af selentilskud på aktiviteten af det selenafhængige antioxidant-enzym glutathion peroxidase

Desuden var Professor Clausen tidligt ude i undersøgelsen af optageligheden og de sundhedsmæssige effekter af forskellige former for uorganiske og organiske selentilskud.

Selentilskud, rygere og oxidativt stress
For at forstå Dr. Clausens interesse i effekten af selentilskud til rygere, må vi først forstå begrebet oxidativt stress og det tilhørende begreb oxidative skader. Oxidativt stress opstår i stofskiftets omsætning af ilt, hvor kroppen som et biprodukt producerer forskellige reaktive iltforbindelser (for eksempel: peroxid, superoxid, hydroxyl og singlet oxygenradikaler) i overflod.

Hvorfor overflod? Fordi de frie radikaler i moderate mængder spiller en hjælpsom rolle i celle-signalering og celle-homeostase. Men når mængderne af frie radikaler imidlertid langt overstiger mængden af tilgængelige antioxidanter, der kan neutralisere de frie radikaler, kan de frie radikaler forårsage omfattende strukturelle skader på celler, på DNA, og på lipider.

Selen, vitamin E og rygere
Professor Clausen undersøgte effekten af et dagligt tilskud med 200 mikrogram selen og 1000 milligram Vitamin E (500 mg to gange dagligt) i et ti-dages interventionsstudie. Han vidste, at antallet af såkaldte respiratoriske burst’s – dvs. hurtig frigivelse af reaktive iltforbindelser (frie radikaler) – er betydeligt højere hos rygere end hos ikke-rygere. Hans interventionsstudie, udført på 10 rygere og 10 ikke-rygere, både mænd og kvinder, i alderen 20 – 45 år, viste, at tilskud af de to antioxidanter, selen og E-vitamin, resulter i et væsentligt reduceret antal af respiratoriske udbrud hos rygere. Baseret på sine resultater anbefalede professor Clausen, at rygere dagligt tager selen og andre antioxidant-tilskud for at begrænse omfanget af oxidative skader på deres lunger.

Selentilskud, de ældre og aldringsprocessen
For at teste effekten af et tilskud med en daglig antioxidant-cocktail til 97 ældre plejehjemsbeboere, gennemførte professor Clausen et 12-måneders randomiseret, dobbelt-blindt, placebo-kontrolleret studie. De ældre beboeres gennemsnitsalder var 75,3 år (fra 50 – 94 år). Antioxidant-cocktailen bestod af følgende ingredienser:

300 mikrogram selen
45 milligram zink
2.7 milligram vitamin A
6 milligram vitamin B6
270 milligram vitamin C
465 milligram vitamin E
250 milligram gamma-linolensyre (GLA)

Dette tilskud øgede beboernes niveau af selen i blodet (fuldblod) samt niveauet af glutathionperoxidases antioxidant-enzymaktivitet i de røde blodlegemer sammenlignet med niveauet før de fik tilskud og sammenlignet med niveauet hos placebogruppens deltagere.

Resultaterne af selentilskuddet var statistisk signifikante:

reducerede niveauer af lipofuscin i de røde blodlegemer i forhold til værdierne før behandlingen (lipofuscin = ophobning af pigment-granula, der anses for at være en biologisk markør for ældning)
forbedring af psykologisk pointtal
en generel forbedring ved analyser af blodgennemstrømningen i forskellige områder af hjernens overflade

Selentilskud og kroniske neurologiske lidelser
Multipel sklerose
Professor Clausen og kolleger undersøgte patienter med multipel sklerose (MS) og opdagede betydeligt reducerede selenværdier og nedsat aktivitetsniveau af glutathionsperoxidase i forskellige typer af celler der stammede fra blodet eller blev transporteret med blodet. Disse celler viste også tegn på forøget niveau af oxidative skader.

I en ikke-blindet undersøgelse fandt forskere fra Roskilde Universitetscenter, at et dagligt tilskud med en kombination af selen, vitamin C og E-vitamin normaliserede MS-patienters abnorme blodlegemer.

Battens sygdom
I et beslægtet studie af selen og antioxidanttilskud til patienter med Battens sygdom, en recessiv, arvelig, neuro-degenerativ lidelse, der er karakteriseret ved progressivt tab af syn, epilepsi og demens, opdagede Professor Clausen, at patienterne med Battens sygdom havde lav selenstatus og lave niveauer af glutathion-peroxidaseaktivitet i deres blodceller. Ligesom det var tilfældet med MS-patienter, var forskerne i stand til at bruge selen og andre antioxidanter til at normalisere de biokemiske abnormiteter hos patienterne med battens sygdom.

Forskerne pegede på tilsvarende kliniske undersøgelser fra Finland, der viste, at en antioxidant-behandling, der inkluderede selen som hovedkomponent, kan hæmme udviklingen af mental svækkelse. De tilgængelige data fra interventionen med selen og andre antioxidanter er relevante for den teori, at Battens sygdom kan være forårsaget af øget oxidativ skade på cellemembranerne.

Selentilskud og de toksiske virkninger af bly
Tidligt i sin karriere udførte professor Clausen nogle dyreforsøg ( med rotter) for at se, om selentilskud kunne beskytte mod de toksiske virkninger af bly på samme måde som selentilskud beskytter mod de toksiske virkninger af methylkviksølv. Resultaterne af hans eksperimenter viste, at selen faktisk beskytter mod de toksiske virkninger af bly.

I kommende artikler på denne hjemmeside, vil vi se på nyere forskning om sammenhængen mellem selen og tungmetaller i kroppen.

Professor Clausen: En pioner indenfor forskning i selentilskud
Professor Jørgen Clausen fra Danmark var sammen med professor Matti Tolonen fra Finland blandt de tidligste biomedicinske forskere, der indså behovet for selentilskud i regioner med selenfattig jord.

Kilder

Clausen, J., Nielsen, S. A., & Kristensen, M. (1989). Biochemical and clinical effects of an antioxidative supplementation of geriatric patients. A double blind study. Biological Trace Element Research, 20(1-2), 135-151.

Clausen, J. (1992). The influence of antioxidants on the enhanced respiratory burst reaction in smokers. Annals of the New York Academy of Sciences, 669, 337-341.

Clausen, J. (1991). The influence of selenium and vitamin E on the enhanced respiratory burst reaction in smokers. Biological Trace Element Research, 31(3), 281-291.

Clausen, J., Jensen, G. E., & Nielsen, S. A. (1988). Selenium in chronic neurologic diseases. Multiple sclerosis and Batten’s disease. Biological Trace Element Research, 15179-203.

Jensen, G. E., Gissel-Nielsen, G., & Clausen, J. (1980). Leucocyte glutathione peroxidase activity and selenium level in multiple sclerosis. Journal of the Neurological Sciences, 48(1), 61-67.

Jensen, G. E., & Clausen, J. (1983). Leucocyte glutathione peroxidase activity and selenium level in Batten’s disease. Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation, 43(3), 187-196.

Rastogi, S. C., Clausen, J., & Srivastava, K. C. (1976). Selenium and lead: mutual detoxifying effects. Toxicology, 6(3), 377-388.

Shukla, V. K., Jensen, G. E., & Clausen, J. (1977). Erythrocyte glutathione perioxidase deficiency in multiple sclerosis. Acta Neurologica Scandinavica, 56(6), 542-550.

Ansvarsfraskrivelse: Oplysningerne i denne artikel er ikke ment som lægehjælp og bør ikke bruges som sådan.

Moderat selenmangel kan øge risikoen for kronisk sygdom

En selentablet i hånden — **Et tilskud på 100 mikrogram elementært selen om dagen er i stand til at mætte de mest kritiske selenoproteiner.**

Moderat selenmangel er forbundet med øget risiko for kronisk sygdom: Kræft, hjerte-sygdomme og skjoldbruskkirtel-forstyrrelser. Omvendt vil hvad der svarer til 100 mikrogram selen dagligt kunne reducere risikoen for alvorlige, aldersrelaterede sygdomme ifølge den kendte forsker Bruce Ames såkaldte triageringsteori.

Forskerne Joyce McCann og Bruce Ames fra Children’s Hospital Oakland Research Institute har analyseret data fra hundredevis af videnskabelige artikler. De konkluderer, at de selen-afhængige proteiner der anses som “mest betydningsfulde” for kroppens overlevelse indtil den når den reproduktive alder er langt mere resistente over for selenmangel end “mindre betydningsfulde” selenoproteiner.

Triagering
Den nye undersøgelse støtter Dr. Ames triageringsteori fremsat første gang i 2006 i tidsskriftet PNAS for at forklare, hvorfor aldersrelaterede sygdomme som f.eks. hjertesygdom, kræft og demens kunne være utilsigtede konsekvenser af mekanismer som er blevet udviklet i løbet af menneskets udviklingshistorie for at beskytte os mod periodevise vitamin- og mineralmangler.

Triagering – fra fransk: Trier som betyder at sortere, separere eller vælge blev udviklet under Napoleonskrigene, hvor man havde behov for et system, der kunne prioritere behandlingen af de sårede baseret på deres sandsynlige chance for at overleve. Derved kunne man hurtigt identificere de soldater der hurtigst kunne returnere i kamp.

Dr. Ames teori minder om dette princip.

Triageringsteorien
Triageringsteorien går ud på, at en moderat mangel på ethvert vitamin eller mineral kan forøge aldersrelaterede sygdomme. De vitamin- og mineralafhængige proteiner der er nødvendige for overlevelsen på kort sigt eller for reproduktionsevnen, kategoriseres som “mest betydningsfulde” og forventes at blive beskyttet mod vitamin- og mineralmangler i forhold til andre “mindre betydningsfulde” vitamin- og mineral-afhængige proteiner som kun er nødvendige for den mere langsigtede sundhed. Resultatet af denne prioritering, som kroppen foretager er en langsom ophobning af skader og fejlfunktioner som med tiden øger risikon for sygdom.

Kortsigtet nødforanstaltning
Et godt eksempel der illustrerer Dr. Ames triageringsteori er, når calcium frigives fra knoglerne til blodet som et kortsigtet overlevelsesreaktion for at neutralisere det syreoverskud i blodet, som stammer fra en høj proteinindtagelse. Denne kortsigtede nødforanstaltning som kroppen laver, har ofte den konsekvens på lang sigt, at der udvikles knogleskørhed.

Forskerne har tidligere med succes afprøvet teorien på K-vitaminet. I denne, nye undersøgelse gennemgås omkring halvdelen af de 25 kendte selenoproteiner hos pattedyr.

Triageringsteorien er en metode til at “måle” de snigende skader der foregår over tid. Det er mit forsøg på at give ernæring en solidt fundament, har dr. Ames udtalt.

Ny indsigt
Ved at analysere aktiviteten og koncentrationen af 12 selenoproteiner, hvoraf fem blev klassificeret som ”mest betydningsfulde” og syv som ”mindre betydningsfulde”, opdagede McCann og Ames, at aktiviteten og niveauet af de mindre betydningsfulde selenoproteiner fortrinsvis gik tabt, når organismen led af moderat selenmangel. Dette analyseresultat støtter i høj grad Dr. Ames teori, at blandt alle selenoproteiner, vil fejlfunktion af de i mindre betydningsfulde selenoproteiner sandsynligvis være en væsentlig årsag til forøget risiko for sygdom senere i livet.

Betydning for ADT
Forskerne anser tillige at den nuværende anbefalede daglige tilførsel på 55 µg selen om dagen, svarende til ca. 100 µg pr liter plasma-selen – baseret på den maksimale aktivitet i blodet af selen-enzymet glutathion peroxidase (GPX) – kan være utilstrækkelig, idet et livsvigtigt selenafhængigt protein kaldet Sepp1 har vist sig at være mere følsomt over for selenmangel end GPX. De forslår, at ADT for selen hæves til 75 µg om dagen. EU’s øvre tolerable grænse ligger på 300 µg om dagen.

Referencer
McCann JC, Ames BN. Adaptive dysfunction of selenoproteins from the perspective of the triage theory: why modest selenium deficiency may increase risk of diseases of aging. FASEB Journal 2011;25(6):1793-814.
nutraingredients-usa.com

Et nyt website – selenmangel.dk

Forskning udført ved Linköping Universitet i Sverige af Dr. Urban Alehagen og hans kolleger har vist en relativt høj dødelighed hos ældre svenske borgere med lav selenstatus. Et dagligt tilskud af selen og coenzym Q10 i fem år reducerede signifikant risikoen for at dø af hjertesygdom hos hjemmeboende, raske, ældre, svenske statsborgere.

Hvad er formålet med et nyt website kaldet selenmangel.dk?

Formålet med denne website er i bund og grund at præsentere videnskabelige forskningsresultater fra udgivne, fagfælleevaluerede, videnskabelige undersøgelser af sikkerheden og virkningsgraden af selentilskud.

Et tvillinge-website til q10facts.com
Vi vil forsøge at gøre det samme med seleniumfacts.com, som vi har gjort med q10facts.com

Vi ønsker at rapportere om resultaterne fra undersøgelser med mennesker, der er blevet udført i form af randomiserede, kontrollerede kliniske forsøg. Vi ønsker at præsentere følgende typer af oplysninger om undersøgelser af selentilskud og om selenstatus:

Studiets design
Antal deltagere
Deltagernes sammensætning
Selentype og dosering
Studiets længde
Mulige fejlkilder i studiet
Studiets resultat
Forskernes fortolkning af resultatet

Interventionsundersøgelser af selentilskud
Grundlæggende er der to typer af humane studier: Observationsstudier og interventionsstudier. Den store forskel mellem observationsstudier og interventionsstudier er, at forskerne kontrollerer brugen af den uafhængige variabel i interventionsstudier, men ikke i observationsstudier.

Den uafhængige variabel er den variabel, der testes. Det er det input, som forskerne undersøger for at se, om det medfører et statistisk sikkert resultat. Den afhængige variabel er så det målte resultat. Sædvanligvis er det målte resultat en eller anden grad af forøget eller nedsat risiko for sygdom.

Interventionen: Tilskud med selen
I de undersøgelser vi ønsker at undersøge, består interventionen af selentilskud, og forskerne bestemmer typen og doseringen af tilskud samt hvor hyppigt der skal gives tilskud. De analyserer derefter dataene for at se om interventionen (selentilskuddet) har haft statistisk signifikante virkninger på nogle aspekter af menneskers sundhed, som placebo-tilskuddet ikke har.

Det randomiserede kontrollerede studie
Ikke engang randomiserede kontrollerede studier (Randomized Controlled Trials, RCT) er fejlsikre og dermed i stand til at producere upartiske resultater hver gang, men RCT repræsenterer faktisk den mest videnskabelige metode, vi har til at teste sikkerheden og effektiviteten af kosttilskud.

Den grundlæggende idé bag RCT: At eliminere fejlkilder
At randomisere studiet betyder, at undersøgelsens deltagere tilfældigt tildeles en af to forskellige grupper, en aktiv behandlingsgruppe eller en placebo-kontrolgruppe. De to grupper vil være ens med hensyn til alder, kost, etnicitet, motion, aktivitet, køn, sundhedstilstand, medicinsk tilstand, og andre relevante, men potentielt forstyrrende variabler. Alt på betingelse af, at antallet af deltagere er rimeligt stort. Den aktive behandling, i dette tilfælde selen, er den eneste variabel, der bør være væsentligt forskellig mellem den aktive behandlingsgruppe og placebo-kontrolgruppen.

At gøre studiet dobbelt-blindt betyder, at hverken forskerne eller forsøgsdeltagerne ved hvilke deltagere der får de aktive stoffer, og hvilke deltagere der får placebo-tilskud, før undersøgelsen er afsluttet, og forsøgsprotokollens forsegling er blevet brudt. Ved at gøre studier dobbelt-blinde nedsættes sandsynligheden for såkaldte ”opfyldte profeti-virkninger” eller virkninger af placebo på resultatet. Det er dog ikke altid let at gøre studier med selentilskud dobbelt-blinde, fordi nogle selentilskud har en meget karakteristisk lugt og smag.

Et kontrolleret studie er en undersøgelse, hvor nogle af studiets deltagere tager et matchende placebo-tilskud, som ikke indeholder den aktive bestanddel. Data fra placebo-kontrolgruppen skal vise, hvad der ville være sket, hvis deltagerne i den aktive behandlingsgruppe ikke havde taget det aktive selentilskud.

Enkelttilskud eller antioxidant-cocktail
Det er naturligvis lettest at isolere virkningen af selentilskud, hvis selen er det eneste aktive stof i behandlingen. Hvis alle andre variable er blevet kontrolleret, så menes selentilskuddet at være årsag til det anderledes resultat i behandlingsgruppen sammenlignet med placebogruppen.

Nogle gange ønsker forskerne imidlertid at give deres patienter den bedst mulige behandling, og i de tilfælde kombinerer de selentilskud med andre antioxidanter i en antioxidant-cocktail. En typisk antioxidant-cocktail kan indeholde vitamin C og -E, betacaroten og zink samt selen. Et gavnligt, dagligt kombinationstilskud er kombinationen af coenzym Q10 og selen (mere herom nedenfor).

Potentielle sundhedsmæssige fordele af selentilskud
Der burde være masser af materiale fra interventionsundersøgelser om de mulige fordele ved selentilskud på de følgende områder:

Cancer
Hjerte-karsygdom
Sygdom i skjoldbruskkirtlen
HIV/AIDS
Belastning med kviksølv, cadmium og bly
Graviditet
Diabetes

Selens særlige samspil med Coenzym Q10
Det svenske KiSel-10 studie der blev afsluttet og udgivet i 2013 med opfølgende publikationer i 2015, er et godt eksempel på et stort, velkontrolleret studie. Forskerne fordelte ældre, hjemmelevende borgere i alderen 70 – 88 år til enten en placebogruppe eller en tilskudsgruppen, som modtog 200 mikrogram selen i form af SelenoPrecise-tabletter med selengær og 200 milligram Q10 i form af Bio-Quinon Gold Coenzym Q10 kapsler dagligt i fem år.

Det aktive, kombinerede tilskud reducerede risikoen for at dø af hjertesygdom betydeligt med 54%. Desuden oplevede undersøgelsens deltagere i den aktive selen / coenzym Q10 gruppe en signifikant forbedring af den biokemiske markør, NT-proBNP, der er en pålidelig indikator for tilstedeværelsen og sværhedsgraden af hjertesvigt.

Disse er spændende resultater for alle midaldrende og ældre, der så længe som muligt ønsker at udskyde begyndende symptomer på hjertesvigt og sygdom i koronararterierne: Åndenød, træthed, hjertebanken og brystsmerter.

Vi vil skrive mere om de offentliggjorte resultater fra Kisel-10 studiet i kommende artikler på dette website.

Tak for interessen for dette website og for q10facts.com.